sénescence et cibles potentielles suppresseurs de tumeur Flashcards
que se passerait-il si on pouvait cibler les cellules sénescentes p16 positives
-cela pourrait réduire les facteurs contribuant au vieillissement cellulaire et améliorer la regénération tissulaires
-ca peut aussi diminuer l’importance du microenvironnement au niveau tumorale et améliorer le taux d’incidence de cancers
si on bloquait p53 (k/o p53) a la suite de radiation yaura t il de la reparation cellulaire quand meme?
oui, il peut toujours y avoir de la réparation cellulaire mais moins efficacement et possibilité d’erreurs puisque p53 est un élément clé dans le cycle cellulaire et les mécanismes de réparations. des erreurs peuvent s’insérer, voire même causer la prolifération de cellules mutées et ainsi favoriser le développement de tumeurs
quel est le risque principal si on inactive temporairement p16
le risque est qu’en inhibant p16 on n’a pas de sénescence, ce qui fait que les cellules mutées/altérées en réponse aux radiations vont continuer à se diviser et proliférer ce qui peut favoriser encore mieux le développement de tumeurs
quel est le risque si on inactive p53 mais qu’on maintient la sénescence (p16)
si on inactive p53, on n’a pas d’apoptose, donc en réponse aux dommages il ne peut y avoir de mort cellulaire mais puisque les cellules peuvent quand même entrer en sénescence. les cellules endommagées non ‘‘mortes’’ peuvent favoriser le développement d’un microenvironnement pour la tumeur et donc favoriser son développement (stroma tumoral)
est ce que les cellules sénescentes sont éliminées?
elles peuvent être éliminées par les système immunitaire puis remplacées par des cellules jeunes, surtout dans les tissus capables de se regénérer
si on dit que les cellules sénescentes peuvent être remplacées par des jeunes cellules, alors pourquoi on vieillit quand même?
car ce processus devient de moins en moins efficace avec l’âge; nos capacités regénératives diminuent, on a plus de dommages cellulaires avec le temps et un système immunitaire plus faible
ce sont tous des facteurs contribuant au vieillissement
Est-ce que toutes les types de
cellules sénescentes sont éliminées par le système immunitaire?
non, il y a oui des cellules sénescentes qui peuvent être éliminées par le système immunitaires mais d’autres, celles qui notamment peuvent contribuer au développement d’un microenvironnement tumoral, qui peuvent développer une forme d’adaptation et passer inaperçu face au système immunitaire.
aussi, avec l’âge on accumule des cellules sénescentes et notre système immunitaire s’affaiblit du à plusieurs facteurs inévitables
malgré le vieillissement ou la contribution au développement d’un stroma tumoral, les cellules sénescentes ont quand même une importance. est ce que dans le cas que le système immunitaire agit, il peut cibler des ‘‘bonnes cellules sénescentes’’ aussi?
il peut éliminer les ‘‘bonnes’’ cellules sénescentes car il ne peut distinguer la différence entre l’effet bénéfique vs délétère d’une cellule sénescente (sénolytiques/sénomorphiques!!! = cible spécifique des cellules sénescentes à action délétère
un exemple d’évidence où ce ne sont pas toutes les cellules sénescentes qui sont éliminées par le système immunitaire
en regardant des souris wt vs immunodéficientes dans différents tissus (cerveau, foie), après IR, on a plus de p16, une activation plus importante en réponse à la chimio, donc plus de sénescence autant chez les souris WT qu’immunodéficientes. cela dit, même immunodéficientes, on a des cellules sénescentes à des niveaux similaires que wt, ce qui nous indique que ce ne sont pas toutes les cellules sénescentes qui sont éliminées par le système immunitaire.
comment est-ce que des cellules sénescentes peuvent évader/contre carrer le système immunitaire?
elles développent des mécanismes de résistance à l’immunogénicité. elles sont protégées par ces mécanismes leur permettant de devenir ‘‘invisibles’’ face au système immunitaire
quels sont des effets bénéfiques de la sénescence?
-peuvent supprimer le développement de tumeurs en cessant aux cellules endommagées de continuer à proliférer
-permet la réparation tissulaire
-permet l’embryogénèse
-regénération (ex. lézard)
quels sont les effets délétères de la sénescence?
-peuvent favoriser le développement d’un stroma tumoral et nourrir la tumeur (sasp)
-vieillissement (regénération tissulaire)
-
comment les cellules sénescentes contribuent à l’accélération du vieillissement?
avec l’âge, on accumule des cellules sénescentes. lorsque ça s’accumule, les cellules libèrent du SASP (cytokines…) qui contribuent au vieillissement en altérant la capacité de régénération tissulaire
comment la sénescence (regénération tissulaire) peut avoir une action rétro négative?
la sénescence contribue à la regénération cellulaire. par contre, une accumulation de cellules sénescentes va faire que ces cellules vont sécreter des facteurs qui contribuent au vieillissement et autres pathologies (sasp). facteurs pro inflammatoires, cytokines… qui vont altérer la fonction de regénération cellulaire notamment
comment les cellules sénescentes peuvent-elles avoir un impact positif sur la croissance tumorale?
en réponse aux dommages cellulaires, il peut y avoir, via la voie p16 un stade de sénescence cellulaire où les cellules endommagées cesseraient de se diviser (frein à leur division cellulaire) ce qui va freiner le développement de la tumeur
comment les cellules sénescentes peuvent-elles avoir un impact négatif sur la croissance tumorale?
une accumulation de cellules sénescentes va induire le SASP et donc favoriser un environnement propice pour la tumeur (développement d’un microenvironnement/stroma tumoral) qui va se développer à cet effet
quelle pourrait être une hypothèse sur un effet/impact positif du SASP?
le SASP pourrait attirer/recruter et activer les cellules immunitaires cytotoxiques au sein de la tumeur
que sont les senolytiques
tx qui ciblent les cellules sénescentes accumulées (et donc qui promouvoient le vieillissement + développement tumoral avec la sécrétion de sasp qui favorisent le stroma tumoral) sans affecter les cellules saines
quels effets ont les senolytiques (ultimement)
ça vise à réduire les effets négatifs associés au cellules sénescentes comme la sécrétion de facteurs pro inflammatoires, cytokines… (vieillissement notamment)
quels pourraient être les risques potentiels associés à l’usage de senolytiques (EI)
leur utilisation pourrait venir éliminer les ‘‘bonnes’’ cellules sénescentes, soit les cellules protectrices au développement du tumeurs notamment. cela peut venir perturber le bon processus de réponse aux dommages liés au cancer/réparation cellulaire
présentemment à l’étude
Est-ce que l’elimination de cellules sénescentes (cancéreuses ou stromales) aura un impact positif sur la survie des patients?
