Señalización por receptores acoplados a proteínas G Flashcards
¿Qué aportó J.N. Langley?
estudió los efectos de la adrenalina y de antagonistas:
* nicotina, curare –> músculo esquelético
* pilocarpina, atropina –> glándula submandibular
Langley y Ehrlich plantean la teoría ligando-receptor, que dice:
ligandos (situadas en células blanco) ejercen sus efectos mediante la unión a receptores (moléculas situadas en células blanco)
ejemplos de ligandos
transmisores, hormonas, enzimas, mensajeros, anticuerpos
Según la ley de acción de masas…
los efectos dependen de la concentración del ligando
Tipos de comunicación intercelular
autocrina (de y para la misma célula)
paracrina (de una célula a otras vecinas)
neurotransmisión
neuroendocrina (neurona al torrente sanguíneo)
endocrina (de una célula a otra a través del torrente sanguíneo)
Tipos de receptores
- que son canales iónicos
- acoplados a proteínas G
- que son enzimas
- asociados a enzimas
- nucleares (en el interior)
Ligando ortostérico competitivo:
ocupa el mismo sitio que el ligando endógeno
Ligando alostérico no competitivo:
ocupa un sitio diferente al ligando endógeno provocando un cambio conformacional que cambia la afinidad del receptor
tipos de ligandos:
full-agonist –> activa o aumenta la función de un receptor
agonista parcial –> aumenta la acción del receptor pero con menor fuerza que el agonista
agonista inverso –> genera la acción contraria del receptor
agonista sesgado –> activa el receptor dando preferencia a una determinada vía de señalización
antagonista –> inactiva el receptor o bloquea la actividad de un agonista
¿qué hace un agonista parcial sesgado (biased agonist)?
promueve ciertas respuestas mientras inhibe otras
¿qué es un efector?
proteínas que son blanco .
ejecuta una respuesta específica en función a las señales o estímulos que recibe (responde a una señal o estímulo específico)
diferencia entre un agonista completo y un agonista parcial…
afinidad del sitio activo por el GDP
agonista parcial –> es más afín
agonista completo –> es menos afín
diferencia entre agonista ortostérico y agonista alostérico:
ortoestérico: ocupa el mismo sitio que el agonista endógeno
alostérico: ocupa un sitio distinto al del agonista endógeno. Provoca un cambio conformacional en el sitio activo que aumenta la afinidad por el agonista endógeno
característica del agonista único:
ocupa exclusivamente un GPCR diseñado ex-profeso
Neurotransmisores EXCITATORIOS de las sinapsis rápidas o ionotrópicas
acetilcolina
glutamato/aspartato
ATP
serotonina
Neurotransmisores INHIBITORIOS de las sinapsis rápidas o ionotrópicas
GABA
glicina
(en invertebrados):
histamina
aminas biogénicas
receptor canal (nombre) de Ach
nicotínico (nAChR)
agonista y antagonista de Ach
agonista: nicotina
antagonista: curare, mecamilamina
¿qué hacen los ligandos unidos a proteínas G?
abren un canal iónico
alteran actividad enzimática
familias (subunidades) de receptores acoplados a proteínas G
Gs (β-Adrenoceptor)
Gi/Go (α2-adrenoceptor)(M2/4 muscarinic acetylcholine)
Gq/11 (M1,3,5 muscarinic) (histamine H1)
G12/13
¿qué pasa cuando el ligando se une y activa al receptor?
induce un cambio conformacional que expulsa GDP y favorece la unión de GTP
¿qué pasa cuando GTP se une a la unidad alfa?
se separa la proteína G en α-GTP y complejo βγ (en las formas activas), se activan enzimas, canales iónicos y otras proteínas efectoras
¿cómo termina la acción sináptica?
por desensibilización del receptor-canal
se desensibiliza por fosforilación
el transmisor se despega y es recapturado o degradado
ejemplos de GPCRs
histamine receptor H1 and H2 blockers
serotonin receptor blockers and agonists
Ejemplos de enzimas de membrana involucradas en vías canónicas:
AC (Adenylate Cyclase):
* catalizan la conversión de ATP a AMPc
PLC (Phospholipase C):
* vía PI
* hidroliza PIP2 y genera IP3 y DAG (segundos mensajeros)
GC (Guanylate Cyclase):
* catalizan formación de cGMP a partir de GTP
PLD (Phospholipase D):
* cataliza la hidrólisis de fosfolípidos para generar ácido fosfático y colina
PKA (Protein Kinase A)
PKC (Protein Kinase C)
PLA2 (Phospholipase A2)
PDE (Phosphodiesterase)
PKG (Protein Kinase G)
¿qué es una vía canónica?
rutas metabólicas o de señalización celular principales y mejor estudiadas
Proteínas quinasas (3) en la regulación de vías canónicas
PKA (Protein Kinase A): Se activa cuando aumenta la concentración de cAMP intracelular, en respuesta a señales hormonales o de neurotransmisores (estrés)
PKC (Protein Kinase C): Se activan en respuesta a la presencia de calcio y DAG, (proliferación, la diferenciación celular y la apoptosis)
CaM-KII (Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II): quinasa dependiente de calcio y calmodulina. La calmodulina es una proteína que se une al calcio. Cuando el calcio se une a la calmodulina, activa a CaM-KII.
(aprendizaje)
receptor más importante de Ach en la corteza
M1
¿qué produce a PIP2?
PI(4)P
¿qué produce a IP3?
PIP2
¿quién produce a PIP3?
PI3K
¿qué hace IP3?
es liberado al citoplasma y desencadena la liberación de Ca+ intracelular almacenado
¿con qué se asocia a PIP3?
con la activación de cascadas de señalización que regulan procesos como proliferación celular, la supervivencia y la migración
¿qué hace DAG?
activa proteínas kinasas (PKC) junto con el Ca+, una vez activada, PKC fosforila otras proteínas
¿qué hace la CaM (calmodulina)?
actúa como sensor de calcio intracelular. Se une al Ca+ y se activa
función de PP2B (calcineurina)
desfosforila proteínas, restableciendo su estado inactivo
características Phosphatase and tensin homolog (PTEN)
- antagoniza PI3K
- es anti-cancerígena
- si PI3K (promueve el crecimiento y supervivencia celular) permanece actuando más tiempo del debido causa cáncer
función PI3K
- fosforila fofoinosítidos en la posición 3, estos fosfoinoítidos se activan con PTEN
- promueve el crecimiento y supervivencia de células
- cancerígena
¿qué es una acción cruzada?
antagonista de uno de los protómeros impide o aumenta la señalización del otro protómero
¿qué es un protomero (o monómero)?
receptor individual que está en tres estados: inactivo, activo o desensibilizado
¿cómo se desensibiliza un receptor?
cuando el mensajero dura mucho tiempo
¿qué es un interactoma?
conjunto de interacciones de proteínas (adaptadorasm de ensamblaje, balsas lipídicas…)
¿qué es un heterómero y oligómero?
conjunto de protómeros
función de los oligómeros
Orden de activación
Cooperatividad
“Receptor hubs”: donde diferentes vías de señalización pueden converger y coordinar respuestas celulares
¿qué es LTD y LTP?
LTP (Potenciación a Largo Plazo):
* activación repetida y sostenida de una sinapsis. * mediado por cambios en la sensibilidad de los receptores de glutamato y la cantidad de canales de calcio en la membrana sináptica.
* (plasticidad y memoria)
LTD (depresión a largo plazo):
* fuerza de una sinapsis se debilita de manera persistente después de una estimulación repetida y prolongada
* cambios en la regulación de los receptores de glutamato y la cantidad de canales de calcio en la membrana sináptica
* (flexibilidad cognitiva y la eliminación de conexiones sinápticas no deseadas)
¿qué produce LTP y LTD?
mucho Ca+ –> LTP (:
poco Ca+ –> LTD ):
¿de qué receptor depende la plasticidad a largo plazo?
NMDA
