Semaine 2

Question 1

Le paradoxe de Levinthal c’est quoi

Answer 1

plusieurs petites proteines se replie spontanément en moins de quelques millisecondes ou même microsecondes.

Question 2

Quel est la suggestion de Levinthal:

Answer 2

“le repliement des protéines est accéléré et guidé par la formation rapide d’interactions locales qui déterminent la suite du repliement du peptide, ce qui sugg`ere que certaines s ́equences locales d’acides amin ́es forment des interactions stables et agissent comme points de nucl ́eation dans le processus.”

Question 3

Le repliement de prot ́eine est en g ́en ́eral un processus ordonn ́e bas ́e sur des unit ́es structurales coop ́eratives appeler foldon. Qu’est ce que les foldon

Answer 3

Unite foldon: s ́equence d’acides aminés participant collectivement à une unité de repliement de la protéine native

Question 4

Comment est déterminé le chemin de repliement

Answer 4

Le chemin de repliement est déterminé par un processus de stabilisation s ́equentielle, le foldons formés précédemment guident et stabilisent les foldons subséquents pour construire progressivement la protéines native.

Question 5

Le repliement peut être interprété comme: ……..

Answer 5

une combinaison de facteurs de coopérativité d’unités structurales, de stabilisation par ́etapes, et de chances d’erreurs.

Question 6

Qu’est-ce qui peut ralentir le repliement ?

Answer 6

La rugosité de la surface d’ énergie

Question 7

C’est quoi la rugosité?

Answer 7

Concept provenant de travaux th ́eoriques: La rugosité est définit par la friction interne résultant des interactions entre certains acides aminés de la protéines.
Contraste avec une surface d’ énergie ”lisse”.

Question 8

A quoi servent les compétitions de prédictions de repliement

Answer 8

Servent à motiver et mesurer les progrès dans le domaine, autant expérimentaux que théoriques. CASP est le concours le plus connu (bisannuel - CASP12 de mai `a aouˆt 2016).

Question 9

Nommez deux utilités des compétitions de prédiciton de repliement de protéines.

Answer 9

Servent à motiver et mesurer les progres dans le domaine, autant expérimentaux que théoriques.

Question 10

Nommez un concours de prédiction connu.

Answer 10

CASP est le concours le plus connu (bisannuel)

Question 11

Nommez deux approches théoriques différentes permettant de prédire la structure des protéines. Quelles sont leurs limites?

Answer 11

1) la modélisation par homologie.
Limites :

2) le repliement de protéines
Limites: Des chemins indépendants peuvent résulter d’erreurs occasionnelles, donc de mauvais repliements.
• Le repliement peut être interprété comme une combinaison de facteurs de coopérativité d’unités structurales, de stabilisation par étapes, et de chances d’erreurs.

Question 12

Nommez quelques applications de la modélisation moléculaire en recherche fondamentale.

Answer 12

• Le developpement de médicaments.
• La thérapie par les gènes (CRISPR-Cas9).
• La production de composes et d’aliments particuliers par des êtres vivants. • La nutrigénomique.
• Les matériaux de création (designer material). • Les cosmeceutiques.

Question 13

Quelles sont les améliorations récentes ayant menées à une reconnaissance des techniques computationnelles pour l’étude des molécules biologiques?

Answer 13

• Ameliorations des instruments et des techniques expérimentales.
• Nouveaux modèles et algorithmes pour les simulations moléculaires.
• L’augmentation de la capacité de calcul:
vitesse et disponibilité des superordinateurs, processeurs parallèles, calculs distribués.
• Collaborations multidisciplinaires fructueuses.
• La richesse des ressources: internet, les bases de donnés sur les séquences et structures, et les outils d’analyse automatisés.

Question 14

Quels sont les fondements quantiques de la mécanique moléculaire?

Answer 14

En chimie théorique, les propriétés moléculaires peuvent être calculées à partir des structures nucléaires et électroniques des atomes!

Question 15

Qu’est-ce que l’approximation de Born-Oppenheimer?
En quoi cette approximation est-elle
valide?
Quelle est son importance en MM?

Answer 15

les mouvements moléculaires sont séparés en deux niveaux: les électrons et les noyaux.

Dans un premier niveau, seulement les électrons sont étudiés, et les positions des noyaux sont considérées fixes. Cette approximation est généralement bonne puisque les noyaux, qui sont bcp plus lourds que les électrons, sont fixes sur l’ échelle de temps des vibrations électroniques;
• Au second niveau, les propriétés quantiques des noyaux sont étudiées en utilisant les états d’ énergie électroniques comme énergie potentielle dans l’ équation de Shrödinger.
En théorie, la QM est l’outil de choix pour une description fiable des processus chimiques
En pratique, c’est impossible sauf pour les petites molecules; d’ou l’utilisation d’approximations au détriment de la précision.

Question 16

Quel est le défi de la méthode hybride QM/MM?

Answer 16

Le défi réside dans le couplage entre les atomes MM et QM de la région du site actif.

Question 17

Comment sont représentées les molécules en MM?

Answer 17

• Les molécules sont des collections de masses, centrées a la position des noyaux, connectées par des ressorts;
• En réponse aux forces intra- et intermoléculaires, les molécules s’étirent, se plient et tournent;
• La conformation finale résulte d’un équilibre entre les forces pour minimiser l’énergie interne
totale;
• Les forces sont cumulatives.

Question 18

La mécanique moléculaire (MM) est une alternative plus légère a la QM….. comment peut on l´appeler

Answer 18

aussi appelée la méthode champ de forces, ou énergie potentielle

Question 19

Qu’est ce qui s’applique à la MM aussi?

Answer 19

L’approximation de Born-Oppenheimer s’applique aussi `a la MM: • l’ ́energie potentielle Ep(X) des noyaux est la fonction cible;
• les ́electrons sont des variables implicites de ce potentiel;

Question 20

Quels sont les principes de bases de la MM

Answer 20

1) L’hypothese thermodynamique
2) L’additivite des potentiels effectifs d’ ́energie
3) La tansférabilité de ces potentiels

Question 21

Définit l’hypothèse thermodynamique

Answer 21

Cette hypothèse suppose que la plupart des macromolécules se replient naturellement vers leur structure native selon des critères thermodynamiques

Question 22

Quels sont les critères thermodynamique?

Answer 22

-la sequence impliquerait la structure

• supportée expérimentalement par une connection entre repliement intrinseque et l’entropie, donc les forces thermodynamique dirigent les conformations ”brouillées” de haute énergie libre vers les repliements natifs de basse énergie libre.
• Le repliement est souvent reversible (forme dénaturée VS forme native).
• La résilience des protéines aux petites mutations (structures conservées).
• Idem pour la structure de l’ADN, plus organisée, qui a une relation entre la topologie et le repliement selon la composition du solvant.

Question 23

Qu’est-ce que le principe d’additivité

Answer 23

Le principe d’additivité suppose que l’ ́energie moléculaire effective peut être exprimée comme une somme de potentiels dérivées de simples forces physiques

Question 24

Les forces dans le principe d’additivité peuvent être séparées en deux termes locaux . Nomme les .

Answer 24

termes locaux (liées) et non-locaux (non-liées)

Question 25

Quelles sont les bénéfices de la séparabilité des termes locaux liées et ceux non liées.

Answer 25

• Les termes locaux changent rapidement, les termes non-locaux changent plus lentement avec la distance et le temps (vibration VS diffusion).
• Exploité par différrents algorithmes: en minimisation pour accélérer la convergence, le multi-timestep en dynamique mol ́eculaire.
• Interactions locales: ≈ O(N), interactions non-locales: O(N2).

Question 26

Définit le principe de transférabilité

Answer 26

Le principe de transferabilite suppose que les paramètres développés pour de petites molécules donnera aussi de bons résultats lorsque transférer sur d’autres molecules, pour des environnements chimiques similaires.

Question 27

Le défi et le succès de la MM d’épend de:

Answer 27

*la formulation effective de la fonction d’ ́energie potentielle,
• l’application adéquate d’un algorithme de recherche.

Question 28

Quels sont les principales difficultés en MM.

Answer 28

Les difficultés principales:
• minimisation de l’ ́energie à grande échelle
• l’interval de temps (timestep) en dynamique moléculaire

Question 29

Quels sont les Éléments à considérer lors de la formulation mathématique de la fonction d’énergie en MM?

Answer 29

• la représentation de l’espace de configuration
• la forme fonctionnelle
• les paramètres pour chacun des types d’atomes.

Question 30

Qu’est-ce que l’espace de configuration atomique?

Answer 30

L’espace de configuration atomique, c’est l’ensemble des positions possibles que ce système peut adopter:
• en modélisation moléculaire, c’est l’ensemble des conformations que les molecules peuvent adopter.
• possède 3N − 6 degrés de liberté (ou variables), ou N est le nombre d’atomes, et 6 degrés sont enlevés pour la translation et la rotation du système, qui sont invariants.

Question 31

Quels sont les 2 principaux systèmes utilisés pour représenter les degrés de liberté?

Answer 31

• les coordonnées cartésiennes des atomes,

* une représentation interne via la longueur des liens, des angles de liens et des angles dièdres,

Question 32

Quels sont limitations des champs de force?

Answer 32

• plusieurs champs de force. Pas de champs de force universel

• Variabilité dans la forme fonctionnelle et les paramètres numériques
Approximations électrostatiques. Absence de polarisabilité.

• Usage limité d’informations de la QM pour le développement des paramètres. Dérivation des charges partielles, nombre de calculs VS basis set utilisé..