Schildklier Flashcards
Welke merkers kunnen gebruiken bij schildklier kanker ?
Meest frequent papilair of foliculair carcinoom -> thyroglobine kunnen volgen
Medulair (parafolliculaire cellen) -> calcitonine kan gebruikt worden als merker
Anatomie en histologie van de schildklier
- Li en re lob, verbonden door isthmus
- 20-30 miljoen follikels afgelijnd door folliculaire epitheelcellen met in lumen: colloïd: synthese van T4 en 3 thv folliculair lumen
- parafolliculaire C cellen: calcitonine (medullair schildklierCA)
Iodium
- schildklier capteert iodium voor synthese van geïodeerde hormonen
- concentratie van iodium is 20-50x hoger in follikels dan in plasma (behandeling CA radioactief jood -> alleen in schildklier opgenomen)
- dagelijkse aanbevolen hoeveelheid: 150-290 micro gram (BE 50 micro gram/dag)
- iodium tekort -> mentale retardatie, groeiachterstand, goiter
- iodiumcontaminatie: radiologisch contrast, isobetadine, amiodarone
! Synthese van iodothyronines 1
Stap 1
- trapping van iodium door follikelcellen oiv NIS
- TSH stimuleerd NIS activiteit
- competitie: perchoraat …
NIS = natrium iodium symporter
Stap 2
- secretie van iodium via pendrine naar exocytotische vesikels in het lumen
- secretie van thyroglobuline, dat thv ruw ER van de follikelcellen gesynthetiseerd wordt
- thyroïd peroxidase aanwezig in deze vesikels, oxydeert I- tot I0
Stap 3
- iodering (organificatie) van tyrosylresiduen van thyroglobuline -> MIT en DIT
- TSH stimuleert organificatie
- TPO (= thyreoperoxidase) = katalysator
- thiocarbamides remmen dit
MIT = mono-iodotyrosine
DIT = di-iodotyrosine
! Synthese van iodothyronines 2
Stap 4
- koppeling van iodotyrosines gecatalyseerd door TPO (thyreoperoxidase)
- MIT + DIT = T3
- DIT + DIT = T4
- inhibitie door thiocarbamiden
Stap 5
- endocytose van thyroglobuline
- gestimuleerd door TSH
Stap 6
- proteolyse (fago-lysosomen) van thyroglobuline in follikelcellen met release van MIT, DIT, T4, T3 en rT3
Stap 7
- secretie van T4 en T3 in circulatie
- gestimuleerd door TSH
! Buffer synthese iodothyronines
- grootste deel van MIT en DIT wordt nooit gekoppeld, maar gedeïodeerd oiv iodotyrosine deiodinase
- iodium wordt gerecupereerd voor synthese van nieuwe tyrosinemoleculen
- 2-3x belangrijker als bron voor iodium dan trapping
Pathologie: secretie van Tg in circulatie bij
- thyroïditis
- hyperthyroïdie
- schildklierkanker
Tg nooit prikken in oppuntstelling van kanker, wel in opvolging
-> verwijdering schildklier -> moet na operatie 0 zijn
-> als niet wegnemen, en komt terug -> Tg terug stijgen
! Transport van iodothyronines
Binding
- TBG 75%
- transthyretin: 10-15%
- albumine 10-15%
0,02-0,03% T4 vrij
0,2-0,3% T3 vrij
TBG beïnvloeding
Stijging TBG
- oestrogenen/zwangerschap
- hepatitis
- hypothyroïdie
- genetisch
Daling TBG
- androgenen
- corticoïden
- hyperthyroïdie, thyrotoxicose
- nefrotisch syndroom (veel eiwitten uitplassen)
TBG competitie
Salicylaten, phenytoïn, carbamazepine
Transformatie van iodothyronines
80% van T3 wordt bekomen na monodeïodering van T4
Type I T4-5’-deïodinase 35%
- in lever, nieren en schildklier
- PTU remt
- deïdeert in volgende volgorde: rT3>T4>T3
Type II 4-5’-deïodinase 65%
- in spier, hersenen, hypofyse, huid en placenta
- PTU ongevoelig
- deïodeert in volgende volgorde: T4>T3
Metabool effect van T3 veel groter dan van T4, T4 vormt ook buffer voor T3
Vergelijking T4 en T3
T4
- half-leven: 7dagen
- productie 100 micro gram/dag
- metabool effect: 1
T3
- half-leven: 1 dag
- productie: 5 micro g/dag
- omzetting: 32 micro g/dag
- metabool effect: 7
Hypothalamo-hypofysaire-schildklier as
TRH release:
↑ bij koude
↑ bij primaire hypothyroïdie
↓ oiv somatostatine
↓ oiv TSH
↓ oiv T4 en T3
TRH stimuleert release van
TSH
↑ bij prim hypothyoïdie
↓ oiv somatostatine
↓ oiv dopamine
↓ oiv glucocorticoïden
PRL
TSH stimuleert release van T4 en T3
! Regeling van de schilklierwerking
TSH bindt op TSH receptor en stimuleert
- elke stap in de synthese van schildklierhormonen
- trapping: NIS
- organificatie
- endocytose Tg
- secretie van T4 en T3
- hyperplasie en hypertrofie van schildklier
Buiten bevorderen synthese, heeft TSH ook een groeibevorderingseffect -> Hyperplasie en hypertrofie
Meer schildkliervolume -> meer productie
= goitorgeen effect (goedaardig effect op schildklier vergroting)
Actiemechanisme van schildklierhormonen
De jodeerd -> T3 binden -> complex -> op thyroid respons element -> transcriptie -> verschillende effecten in gang zetten
Niet zonder schildklierhormoon leven
Als weggenomen -> blijven nemen van T4 (omdat het stabieler is dan T3)
T4 kan ook binden, maar heeft 7x zwakker effect –> in veel mindere effecten
Maar meeste wordt gedejodeerd
! Acties van schilklierhormonen
calorigeen effect: thermogenese: basaal metabolisme ↑
effect op eiwitmetabolisme
eiwitsynthese stijgt (groei !) o.i.v. T3 en T4
effecten op het koolhydraatmetabolisme:
↑ intestinale absorptie van glucose
↑ gluconeogenese en glycogenolyse o.i.v. T3
↑ hepatic glucose output
↑ lipolyse
↑ renale klaring van insuline
effecten op het vetmetabolisme:
↑ lipolyse
effecten op het vitaminemetabolisme:
verbruik van vitamines ↑;
bij hyperthyroïdie; cave deficiëntie vitamines D en E
! Effecten op lichaamsstelsels van schilklierhormonen
effecten op lichaamsstelsels:
zenuwstelsel: ontwikkeling en rijping
Cardiovasculair:
versnelling van het hartritme,
verhoogde output en contractiekracht van het hart;
potentiëren het effect van catecholamines op de hartwerking
periferie: vasodilatatie en toename van warmteverlies (zweten)
Spijsverteringsstelsel:
versnellen de intestinale motiliteit
verhogen de secretie van spijsverteringsenzymen
bevorderen de spiergroei
versnellen de vorming van epifysaire beenkernen
Interpretatie van schilklierfunctie testen
TSH normaal en T4/T3 normaal
-> euthyroïdie
TSH - en T4/T3 +
-> hyperthroïdie
TSH - en T4/T3 normaal
-> subklinische hyperthyroïdie
TSH - of normaal en T4/T3 verlaagd
-> secundaire hypothyroïdie
TSH+ en T4/T3 -
-> hypothyroïdie
TSH + en T3/T4 normaal
-> subklinische hypothyroïdie
TSH normaal of + en T4/T3 +
-> secundaire hyperthyroïdie
Hyperthyroïdie
Ethiologie 2 vormen
- hoge radio-iodiumopname: de novo
- lage radio-iodiumopname: inflammatie of destructie schildklierweefsel
Vormen op synografie met + opname
- Hele schildklier
- = ziekte van Graves
- Door stimulerende AL tegen receptor
- Meest voorkomend
- 1 nodule
- Alleen een bolleke zien
- = toxische nodule
- Een aantal nodules
- Gematigd beeld, bepaalde zone’s hypercaptaties
- = toxische multi-nadulaire goiter
Oorzaken hyperthyrödie met + uptake
TSH - en T4/T3 + en heel de schildklier
-> Graves
TSH - en T4/T3 + en 1 bol
-> toxisch adenoom
TSH - en T4/T3 + en verschillende bolletjes
-> toxische multi-nodulaire goiter
TSH niet onderdrukt (Hypofyse gegroeid + bol of hypofyse normaal) en T4/T3 verhoogd
-> TSH adenoom / T4-resistentie
Oorzaken van hyperthyroïdie met verlaagde uptake
Zeldzamer
TSH - en T4/T3 +; geen schildklier zien
-> destructie, infectieus
TSH - en T4/T3 +; geen schildklier zien
-> destructie, autoimmuun
TSH - en T4/T3 +; jodium contaminatie
-> iodium-geïnduceerd (geen opname van contrast omdat schildklier verzadigd is met jood)
TSH- en T4/T3 +
-> iatrogeen
Pathogenese Graves-Basedow
- autoimmune aandoening gekarakteriseerd door stimulerende TSH-Receptor autoantilichamen
- versterkte activatie van c-AMP
Risicofactoren Graves-Basedow
geslacht: vrouw/man ratio bedraagt 7/1
leeftijd: na de puberteit
stress
overmaat aan iodiuminname
associatie met andere autoimmuunziekten (autoimmune thyroïditis, type 1 diabetes mellitus, pernicieuze anemie, ziekte van Addison, vitiligo, …)
genetische susceptibiliteit :
- studies met monozygote tweelingen (concordantie van 20-40%)
- HLA DR3
- CTLA-4 allelen (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4)
zwangerschap ? Is periode van immuunonderdrukking, maar 1/4 tot 1/3 van de vrouwen die Graves’ hyperthyroïdie ontwikkelen waren 1 jaar voordien zwanger.
Toxisch schildklier adenoom
folliculair adenoom
puntmutatie in TSH-R gen → constitutieve activatie van TSH-R
activerende mutatie Gsα
progressieve groei
geleidelijke evolutie naar hyperthyroïdie
Toxische multinodulaire goiter
Evolutie hormoonproductie in nodulaire goiter
- tijdelijk T4/T3 daling
- tijdelijk TSH stijging, T4/3 =
- TSH =; T3/4 =
- autonoom: TSH-; T4/3 =
- toxisch: TSH-: T4/3+
Proces duurt jaren
Iodium-geïnduceerde Hyperthydroidie
- bij oudere patiënten: stimulatie van autonome noduli in bestaande multinodulaire goiter
- bij jongere patiënten: stimulatie van TSH-R-AL door overmaat aan jodium
iodiumcontaminatie:
- voeding: zeewier (sushi), voedingssupplementen (kelp)
- iodium oplossingen: lugol
- radiologisch contrastmiddelen: IV of PO
- topische antiseptica: isobetadine
- medicatie:
- isopropamide (Rinomar), expectorantia (KI)
- amiodarone (Cordarone) → 4-6 maanden
één tablet amiodarone van 200 mg bevat 15 mg vrij iodium
Thyroïditis
Verschillende vormen
acute thyroïditis
- suppuratief, non-suppuratief
- meestal bacterieel (S. aureus, S. haemolyticus, S. pneumoniae, Salmonella, E. coli)
subacute thyroïditis
- non-suppuratief (De Quervain)
- pijnloze sporadische thyroïditis
- pijnloze postpartum thyroïditis
chronische thyroïditis
- lymfocytair type (Hashimoto)
- met struma: klassiek type
- zonder struma: atrofisch type
- fibreus type(Riedel)
Granulomateuze thyroïditis (De Quervain)
virale infectie van de schildklier, frequent na infectie van bovenste luchtwegen (bof, ook coxsackie, influenza, echo-, adenovirus) destructie van epitheel lekkage schildklierhormonen
kliniek: - (zeer) pijnlijke schildklier, uitstralend naar oren
- koorts
- griepaal syndroom met uitgesproken moeheid
- klachten van hyperthyroïdie
- zeer hoge bezinkingssnelheid
behandeling: aspirine, corticoïden
Waarom geen PTU of strumasol?
Er is niets mis met synthese, destructie gaat ook niet zorgen voor veel synthese
Post-partum (lymfocytaire) thyroïditis
zelfde pathogenese als silencieuze lymfocytaire thyroïditis: autoimmuun
kliniek:
- 8-10% van bevallingen
- 3-6 maanden post-partum
- beperkt gevoelige, niet-harde goiter
- positieve TPO-antilichamen
evolutie:
- hyperthyroïdie hypothyroïdie herstel
- recidieven definitieve hypothyroïdie
Kliniek hyperthyroïdie
Begin meer energie, daarna uitgeput
Tachycardie
Onregelmatige maandstonden
ED, verminderd libido
Gewichtsverlies
Warmte intolerantie - zweten
Gemakkelijker defecteren - kan diarree
Hypothyroïdie
Technesium kan ook via dezelfde symporter naar binnen
Frequenter voorkomen dan hyperthyrödie
Ook 7x vaker voorkomen bij vrouwen
Academisch soms het verschil willen maken tussen primaire, secundaire en tertaire
Als TSH hoog -> primaire – probleem thv schildklier
Als TSH laag of normaal -> niet weten probleem hypofyse of hypothalamus
Verschil maken: TRH toedienen -> bij tertaire: TSH gaat stijgen -> T4/T3 stijgen
Bij hypofysaire oorzaak: TSH blijft laag -> T4/T3 blijft ook verlaagd
Ethiologie primaire hypothyroïdie
primaire hypothyroïdie:
- chronische autoimmune thyroïditis: Hashimoto
- iatrogeen:
- thyreostatica,
- post thyroïdectomie,
- post radioactief iodium, bestraling
- iodium deficiëntie of excess
- farmaca: lithium, amiodarone, interferon-α, perchloraat
- infiltratieve ziekten:
- fibreuse thyroïditis (Riedel), hemochromatose, sarcoïdose
- transiënte hypothyroïdie:
- pijnloze (silent, lymfocytaire) thyroïditis
- subacute granulomateuze thyroïditis (De Quervain)
- postpartum thyroïditis
- congenitale schildklier agenese of dysgenese
- defecten in hormoonsynthese
Ethiologie secundaire en tertiaire hypothyroïdie
secundaire hypothyroïdie: hypofysair: TSH deficiëntie:
- hypopituitarisme
- selectieve TSH-deficiëntie (tijdelijk bvb na langdurig thyroxinegebruik)
- biologisch inactief TSH hypofysaire/hypothalamische afwijkingen
tertiaire hypothyroïdie: hypothalamisch: TRH deficiëntie
- tumoren
- granulomateuze infiltratieve ziekten
- infecties
- aneurysmata
- vasculaire accidenten
- trauma
- irradiatie
gegeneraliseerde schildklierhormoon resistentie
Autoimmune thyroïditis (Hashimoto)
meest voorkomende oorzaak van hypothyroïdie:
prevalentie in alg bevolking: 0.1-10%
destructie van follikels door lymfocytaire infiltratie
atrofie is eindstadium na volledige destructie van goiter
risico factoren: - genetisch (DR3, CTLA-4)
- Down syndroom, Turner syndroom
- andere AIZ
- iodium
- leeftijd (40-60 jaar)
- geslacht: V/M: 7/1
bevestiging: - TPO-antilichamen
Overige vormen van hypothyroïdie
Congenitale hypothyroïdie
- a- of dysgenese van de schildklier
- dyshormonogenese
- trappingdefect
- iodide-organificatie defect
- iodotyrosyl-koppelingsdefect
- stoornissen in thyroglobuline synthese
Secundaire en tertiaire hypothyroïdie
resp. TSH en TRH deficiëntie
Gegeneraliseerde resistentie tov schildklierhormoon
mutaties in T3 receptor in celkern
Kliniek hypothyroïdie
Koud voelen
Bradycardie
Ascites
Hypertensie
