recherche préclinique Flashcards
qu’est-ce que la recherche preclinique?
le modèle informatique, la cellule et l’animal. recherche pharmaceutique, pharmacologique et production, mécanisme action, toxicité, aspect chimique etc…
Pharmacologie ?
pharmacodynamie (effet produit sur organisme, mécanisme d’action, effets secondaires/demi-vie) et pharmacocinétique (devenir du médicament, ADME)
toxicité aiguë?
administration dose unique ou plusieurs doses sur 15 jours
2 espèces animales (rongeur et non rongeur)
enregistrement effet toxique à court terme (dose létale et dose maximale tolérée)
toxicité chronique?
administration long terme et répété (tératogénèse, mutagénèse, oncogénèse, reproduction, génotoxicité) surveillance clinique (poids, comportement) et biochimique (sang, urines)
fabrication de la forme galanique?
études des caractéristiques physicochimiques, influence sur la voie d’administration
différentes voies d’administration?
entérales (orale, rectale, solide, liquide) , parentérales(intra-X) et locales (trancutanée, transmuqueuses, etc)
quels sont les critères de sélection d’un excipient?
innocuité; vis à vis principe actif, conditionnement, organisme
qu’est-ce que la douleur?
la douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à des lésions tissulaires réelles ou potentielles ou décrites en des termes évoquant de telles lésions
douleurs potentielles?
ex: neuropathique ou psychologique
qu’est-ce que l’hyperalgésie?
exagération de la perception a un stimuli douloureux
qu’est-ce que l’allodynie?
hypersensibilité; lorsqu’un stimuli non-douloureux devient douleureux chez un patient atteint
différences entre les fibres C, Ab et Ad?
C: peu myélinisée, transmission lente, douleur diffuse
Ad: signal de douleur précis, myélinisée
Ab: fortement myélinisée et rapide. Rôle de régulation de la douleur
**douleur chronique: Ab transmet un signal de douleur à la place de la médier
différencier les 3 types de douleurs
physiologique (aigue) stimulus transitoire, système normal
inflammatoire (chronique) stimulus prolongé , système normal
neuropathique (chronique) un système anormal (fibres Ab)
peut-on étudier l’expression faciale des souris pour évaluer leur douleur?
oui, mais excessivement demandant, besoin d’énormément d’observations et de suivi
qu’est-ce que la théorie du portillon?
rôle des interneurones inhibiteurs: Ab inhibition de la douleur via projection sur les interneurones en direction du SNC.
Fermeture du portillon: absence de transmission des messages nociceptifs
ouverture portillon: changement d’inervation des fibres C, vont inhiber les fibres Ab, transmission des messages nociceptifs. Cette plasticité synaptique est irréversible
quels sont les conséquences de la plasticité des fonctions?
moléculaire: aug sensibilité des canaux ioniques et augmentation de leur expression puis distribution (inflam)
synaptique: post ou pre (aug de la relâche ou des récepteurs)
cellulaire: augmentation excitabilité et activité des cellules, douleur spontanée accrue
network: spread of excitation and inflammation, phénomène bilatéral (raison SHAM)
quels sont les conséquences de la plasticité des structures?
synaptique “spines” : irréversible (ex. portillon)
connectivité: dernervation (neurophatique) ou hyperthrophie (cancer pain) AUG vs DIM
nombre de cellules: hyperactivité des microglies ou astrocytes, dépend du type de douleur = traitement différent
que doit-on faire lorsque les fonctions et les structures changent en conditions de douleur chronique?
il faut absolument adapter le traitement utiliser au changement de mécanisme et de structure qui a eu lieu
que ce passe-t-il au niveau cellulaire en condition de douleur chronique?
ex: déplacement des vésicules de récepteurs vers la surface des cellules = possibilité de répondre à un antagoniste si organisme pathologique
expliquer le remodelage synaptique en douleur chronologique
phénomène irréversible.
normal: Ab couches profondes C couches superficielles
patho: Ab projette sur couches superficielles donne capacité d’induire un signal de douleur
quelle est le rôle des microglies au niveau de la douleur?
rôle: détecteur de perturbations homéostatiques. induit hypertrophie et prolifération
activation constante des cellules gliales en condition de douleur chronique.
quel est le rôle du cervelet?
automatisation du mouvement
via quelle neurone ce fait le contrôle spinal local du mouvement?
moto-neurones alpha
qu’est-ce qui cause la maladie de parkinson?
dégenerescence lente et progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire
cause inconnue
qu’est-ce qui cause la maladie de huntington?
dégenerescence lente et progressive des neurones dopaminergiques du striatum
cause: mutation gène huntingtin
comment on étudie l’activité à l’exercise (mouvement evoked pain)?
test treadmill, test du rotarod et suivi en open field (actimeter)
comment évaluer la douleur chronique cancéreuse?
implantation cellule tumorale, analyse le métabolisme osseux, motricité et douleur osseuse
différence entre osteoblast et osteclast?
TROUVE LÀ
il existe une comorbidité entre les troubles mentaux (depression, anxiété) et la douleur chronique
vrai
expliquer le rôle de l’amygdale dans les troubles d’anxiété?
amygdale excite l’axe hypothalamohypofisaire, responsable de la sécrétion de cortisol
À quoi est du l’anxiété (2 hypothèses) ?
une hyperactivité neuronale, traitement = modulation de l’activité GABA (NT inhibiteur)
taux plus élevé de 5-HT = défaillance de l’axe sérotonergique
quel est le rôle des benzodiazépines?
augmenter l’affinité du GABA pour son récepteur
comment moduler la voie sérotonergique?
plus grande distribution des récepteurs au niveau de l’amygdale et hippocampe.
5HT-1 5HT-4 : hyperpolarisation (agoniste)
5HT-2 5HT-3 : dépolarisation (antagoniste)
quelle est le principe du traitement au SSRI?
inhibiteur spécifique de la recapture 5HT; désensibilisation des récepteurs post-synaptique menant à une diminution de sérotonine
problème: crise de panique et tendance suicidaire au début du traitement
Elevated plus maze
mesure de l’anxiété = niveau d’exploration
Light-dark box
mesure de l’anxiété = reste dans le noir si anxieux
quels sont les paramètres nécessaire à un bon test d’évaluation d’anxiété?
Plusieurs tests sont nécessaire à l’établissement d’une corrélation, l’expérience contrôle est extrêmement importante
forced swim test
mesure de la dépression. dépressif = ne bouge pas
tail suspension test
mesure de la dépression. même principe que forced swim test, sain = actif
quels sont les 2 types de mémoire?
déclarative (faits, évènements) et non-déclarative (conditionnement, agilité, etc). Diriger par différentes structures dans le cerveau
test comportemental MWM (morris water maze)
test la mémoire
bain eau trouble, repères, petit “stade”. souris capable de le retrouver facilement après
quels sont les contraintes lors de test sur la mémoire et le vieillissement?
faut d’abord trouver les rats âgés avec des troubles de mémoires (tests supplémentaires)
qu’est-ce que le test de reconnaissance des objets?
test comportemental de mémoire.
montre 1 objet (J4) puis 2 objets (J4 et J5)
ratio d’exploration = temps nouveau/ temps total
processus très laborieux! importance de tester la bonne drogue
qu’arrive-t-il lorsqu’on traite les sst2AR avec un agoniste?
endocytose massive des R, internalisation, mouvement des dendrites vers le noyau.
si traite avec sst5 : récepteurs sortent donc possibilité d’un nouveau traitement à l’agoniste
Que doit-on retenir de la plasticité et des réarrangements moléculaires lors de l’établissement d’un traitement?
Il faut absolument en tenir compte dans le développement du médicament
