Recherche de cibles et découverte de candidats thérapeutiques Flashcards
Autrefois, comment étaient administré les médicaments ? Explique la découverte des médicaments depuis des millénaires.
Depuis des millénaires, la découverte de médicaments est quelque chose de répandue. La façon d’en administrer est toutefois assez particulière. En fait, c’est en détectant les symptômes d’un individu malade qu’ils administraient des « médicaments » étant surtout des produits de santé naturels.
Ils avaient aucune idée de pourquoi ça fonctionnait et comment ça fonctionnait. Utilisaient des pratiques médicinales traditionnelles.
C’était par essais et erreurs et ainsi ça augmentait le nombre d’effets secondaires possibles.
Explique la pharmacopée traditionnelle.
La pharmacopée traditionnelle découle du fait que si on ne voit pas les symptômes chez l’individu, on ne cherche pas à le soigner. On guérit ce que l’on voit.
Non seulement on traite ce que l’on voit, mais aussi il faut que ce soit des symptômes à évolution rapide. Voici les principaux symptômes qui pousse à administrer des médicaments de l’époque :
1. Infection
2. Douleur et inflammation
3. Troubles gastro-intestinaux, rénaux, cardiaques, respiratoires
4. Troubles du sommeil/éveil
5. Fertilité, sexualité
Quels sont les problèmes liés aux préparations médicinales de la pharmacopée traditionnelle ?
Les problèmes sont que les préparations médicinales sont
1. Complexes à principes actifs non purifiés (la plupart des préparations de l’époque n’étaient
pas purifiées donc ça augmentait le risque de toxicité d’un médicament ou encore les effets
secondaires).
2. Non standardisées (le contenu était variable selon le lieu, la saison et le manipulateur).
3. Efficacité vs effet placebo non vérifié (ne savent pas si c’est l’effet placebo qui guérit).
D’où vient l’importance des colorations ? Explique l’importance des colorations.
L’importance des colorations vient des découvertes de Paul Ehrlich qui découvre que certaines cellules ont des affinités pour les bases ou pour les acides. Donc, par exemple, certaines cellules ont de l’affinité pour des colorants « acides » (éosine…).
Il développe le premier test diagnostique de la tuberculose avec un colorant pour voir si y a un pathogène ou pas.
Il dit que pas tous les mêmes tissus captaient les mêmes colorants donc il émet :
Qu’il faut fixer des récepteurs pour les colorants. Pour agir, il faut un contact physique entre une
substance et quelque chose de vivant.
Quel est le principe de SÉLECTIVITÉ en pharmacologie ? Faire un lien avec ce que recherchait Paul Ehrlich.
La sélectivité est le fait qu’une molécule tue le parasite ou la cellule tumorale sans affecter l’hôte.
Paul Ehrlich cherchait la « Magic bullet », une molécule qui justement est sensée tuer le parasite / cellule tumorale sans affecter l’hôte.
Le fait de toucher un récepteur sans en toucher un autre.
Qu’est-ce qu’un PHARMACOPHORE selon Paul Ehrlich ?
C’est la plus petite composante structurale responsable de l’effet pharmaceutique d’une molécule.
C’est le groupement présent dans la molécule qui se fixe à la cible et qui stabilise.
Explique la première stratégie de criblage établie par Paul Ehrlich.
Il découvre qu’en modifiant la structure, on peut soit augmenter, soit diminuer la fixation (soit la coloration sera très prononcée = grande affinité ou la coloration sera très pâle, soit le fait qu’elle a fortement été inhibée).
Qu’à découvert de plus Paul Ehrlich ?
Il découvre la Salvarsan pour traiter une maladie du sommeil (infection aux trypanosomes) et la syphilis (infection aux spirochètes).
Il y a aussi la naissance de la chimiothérapie (on commence à utiliser des produits qui ne sont pas naturels).
Définit la pharmacologie moléculaire.
C’est l’émergence du concept de cible. Elle est façonnée de trois scientifiques :
- Reymond Alquist (1948) : Première classification des types de récepteurs (une hormone
pouvant être la cible peut éliciter des effets multiples sur un organe/cellules en agissant sur
plusieurs sous-types récepteurs). - Sir James Black (1950-60) : Première stratégie de développement de médicaments sélectifs contre des récepteurs (si je modifie la structure de l’adrénaline, je pourrais bloquer le récepteur problématique sans bloquer les autres récepteurs et donner l’effet opposé de ce qu’il fait habituellement).
- James Watson et Francis Crick (1953) : Voir la diapo 8. (pas le plus important)
Formule la définition d’une cible thérapeutique. (cible thérapeutique = cible primaire = cible d’efficacité)
La cible thérapeutique est une entité moléculaire importante pour un processus pathologique et dont l’activité peut être modulée à l’aide d’une molécule chimique ou biologique.
C’est la base moléculaire d’un mécanisme d’action.
Pourquoi un des synonyme de cible thérapeutique c’est cible d’EFFICACITÉ ?
Parce que la cible thérapeutique est celle qui confère l’efficacité au médicament. Un médicament efficace s’attaque à la cible thérapeutique.
Définit les deux types de cibles thérapeutiques. Appuie les explications avec la compréhension de l’attaque des ulcères.
- Cible causale : À l’origine de la pathologie (elle cause la maladie).
- Cible accessoire (non causale) : Ne cause pas la maladie, mais contribue aux symptômes.
Donc en s’attaquant à la cible accessoire, on diminue les symptômes, mais on ne guérit pas la
maladie.
L’exemple de l’attaque des ulcères :
La cible thérapeutique causale est la sous-unité 23S que le médicament clarythromicine
attaque directement.
Toutefois, l’acide gastrique (HCL) dans le tissu épithéliale gastro-intestinal « cause » des
ulcères. Ce HCL est sécrété par la pompe à protons qui elle est activée par les récepteurs H2
de l’histamine. Donc on peut attaquer une de ces trois causes accessoires pour atténuer les
symptômes sans toutefois traiter la maladie. Dans ce cas, on administre des médicaments
différents à chaque fois (ex. : l’omeprazole inhibe la pompe à protons).
Définit comment on étudie la cause de la maladie (étiologie).
- Maladies monogéniques : Composante génétique
Généré par des mutations (ex. : Fibrose kystique) - Maladie polygéniques : Composante génétique et environnementale
Le type de maladies le plus commun. (ex. : Hypertension, asthme, diabète, obésité…)
Y a bien évidemment une composante génétique comme le métabolisme (qu’une personne
mange énormément, mais reste mince vs moi).
Ça dépend toutefois de l’environnement, car même si dans ma génétique y a des diabétiques,
le fait que je mange beaucoup de sucre augmente le risque que je sois diabétique + pollution. - Maladies d’origine environnementale
Pathogène infectieux, lésions cutanées…
La composante génétique est toutefois toujours présente un minimum.
ex. : Le fait que les blancs de peau sont plus sensible au soleil et plus susceptible d’avoir le
cancer de la peau sans même s’exposer au soleil.
Définit les 5 possibilités de signes/symptômes.
- Peu ou pas manifestes : pas de symptômes ou très peu, j’imagine que c’est aussi le fait que les symptômes prennent du temps à apparaître (ex. : Alzheimer, COVID-19…)
- Cycliques (que les symptômes apparaissent et disparaissent de manière cyclique. ex. : j’ai de la fièvre pendant la nuit et le matin, je n’ai plus de fièvre)
- Peu spécifiques : Le fait que ça cause plusieurs infections par ci par là, mais pas des infections spécifiques (ex. : SIDA).
- Variables d’un malade à l’autre (COVID-19, causes environnementales ou génétiques)
- Causés par des défauts génétiques différents (hypertension essentielle, schizophrénie…)
À quoi sert l’émergence du diagnostique moléculaire ?
C’est une nouvelle manière de classifier l’histologie des cancers, par exemple. Elle est plus mécanistique en éclairant sur le mécanisme d’origine et ainsi, on peut suggérer une approche thérapeutique mieux ciblée (ex. : vaccins contre la grippe).
