Premier examen Flashcards
8 acides aminés essentiels + 2 acides aminés semi-essentiels
Leucine, Lysine, Isoleucine, Méthionine, Phénylalanine, Thréonine, Tryptophane et Valine. Ensuite, Arginine et Histidine
Cause de la phénylcétonurie
Déficience en phénylalanine hydroxylase (PAH), donc accumulation de la phénylalanine et diminution de tyrosine
Tétrahydrobioptérine (BH4)
Cofacteur de PAH dont le gène peut aussi être défectueux dans la phénylcétonurie
Produit de la voie alternative de la phénylalanine
Phénylpyruvate/phénylacétate
Traitement de la phénylcétonurie
Régime pauvre en phénylalanine et supplémentation en tyrosine
Cause de la cystinose
Malfonction de la cystinosine (transporteur) qui cause une accumulation de cystine dans les lysosomes
Traitement cystinose
Utilisation de la cystéamine (médicament), un agent réducteur des deux cystéines formant la cystine
Cause de la porphyrie
Problème dans l’activité d’une enzyme de la synthèse de l’hème, donc accumulation de porphyrine
La réaction des porphyrines avec la lumière entraîne la formation de…
Radicaux d’oxygène qui réagissent avec les éléments de la cellule (lysosomes)
Traitement des porphyries
Inhibiteurs du métabolisme qui agissent sur ALAS
Cause de l’hypothyroïdie
Carence en iode ou dommage à la thyroïde
Utilités des hormones thyroïdiennes
Métabolisme lipidique, métabolisme des carbohydrates (entrée insulino-dépendante du glucose) et régulateur transcriptionnel.
Cause de la goutte
Alimentation élevée en purines qui donne une accumulation d’acide urique dans le sang et sa cristallisation
Produit obtenu chez les animaux à partir de l’acide urique
Allantoïne, avec l’enzyme urate oxidase
Traitement contre la goutte
- Régime pauvre en purines;
- Inhibition de la synthèse de l’acide urique;
- Ajout d’une enzyme comme l’urate oxidase (shunt)
2 phases d’excrétion des xénobiotiques
Phase I : Solubilisation (effectuée à 70-80% par des P450)
Phase II : Conjugaison
Cofacteur pour les réactions d’oxydation dans l’excrétion de molécules exogènes
La cytochrome P450 réductase (CPR) qui transporte des électrons
Facteurs de la pharmacocinétique
Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion (ADME)
Qu’est-ce que XRE (xenobiotic response element)?
Motif dans l’ADN qui exprime des CYP et est régulé par le récepteur AHR (aryl-hydrocarbon receptor) qui se lie à des substrats des CYP
L’oxydation par les CYP libère quelle molécule?
H2O
Le groupe hème de type c sert à quoi dans les CYP.
L’atome de fer permet le transfert d’un atome d’oxygène donc la séparation de O2
Où se passent les réactions d’oxydation?
Dans le cytosol
Cause de l’hyperplasie congénitale des surrénales
Mutation de la CYP21A1 (p450c21) qui diminue fortement la production de minéralocorticoïdes et de glucocorticoïdes (cortisol)
Conséquence de l’hyperplasie congénitale des surrénales
Excès de testostérone et d’estradiol et diminution de l’aldostérone et de cortisol qui est très grave (doivent être substitués)
Métabolite intermédiaire toxique dans le métabolisme du paracétamol
N-acetyl-p-benzo-quinone imine (NAPQI) qui doit être détoxifié avec le glutathionne
3 voies de détoxification du paracétamol
- Glucuronidation (40%)
- Sulfation (20-40%)
- N-hydroxylation (15%) effectuée par deux CYP et implique le NAPQI
Enzyme qui transforme l’Irinotécan en composé actif (SN-38)
Carboxylestérase
Prodrogue qui sera transformée en métabolites actifs par de CYP
Tamoxifen
Définition index thérapeutique
À une dose donnée, le rapport entre les effets bénéfiques et la toxicité
Définition fenêtre thérapeutique
Entre quelles concentrations du médicament, avons nous le pourcentage maximal de réponse bénéfique, mais présence d’un pourcentage d’effets négatif
Les 3 catégories de substances qui modulent les activités des CYP
- Inhibiteurs
- Substrats
- Inducteurs
Certaines substances entre dans des catégories différentes pour différents CYP
Définition du syndrome métabolique
- Obésité/tour de taille important
- Au moins 2 des symptômes suivants: dyslipidémie, glucose à jeun élevé (résistance à l’insuline) et hypertension
Rôle de GLUT2
Détecte le taux de glucose dans le sang afin d’indiquer si l’insuline doit être libérée (dans le pancréas)
Rôle de GLUT4
Fait entrer le glucose dans la cellule avec le signal du récepteur à insuline
Que cause les stimulations successives par l’insuline
Un manque de transporteur GLUT4, donc glucose élevé dans le sang (début de la résistance à l’insuline)
Qu’est ce qui se passe avec le glucagon chez les diabétiques après les repas?
Il reste élevé alors qu’il devrait redescendre puisqu’il sert à libérer le glycogène dans le sang
Où est stocké le glucose en excès?
Dans les cellules adipocytes
Organe endocrinien composé de cellules adipocytes
La graisse viscérale
Définition de l’athérosclérose
Dépôts de graisse dans les artères (dyslipidémie : taux élevé de mauvaises graisses dans le sang)
Voies alternatives de production d’énergie activées lors du jeûn
Court terme : glycogénolyse
Long terme : gluconéogenèse, beta-oxydation, cétogenèse
Substrat pour la gluconéogénèse
Oxaloacétate
Où est dévié l’excès d’acétyl-CoA produit par la gluconéogenèse?
Vers la cétogenèse
Rôle de la leptine
Elle inhibe l’appétit au cerveau et elle est produite par le tissu adipeux proportionnellement à sa masse
Rôle de la ghréline
Sécrétée par l’estomac lorsque celui-ci est vide, signale la faim au cerveau
Conséquences de la résistance à l’insuline
- Taux de glucose et de triglycérides augmentés dans le sang
- Diminution de la sécrétion d’insuline (épuisement du pancréas = diabète de type 2)
- Toxicité directe du glucose dans le sang (apoptose des cellules endothéliales fragiles, hypertension)
Conséquences de la réaction de Maillard endogène (glycation)
Formation de produits appelés “advanced glycation products” qui mènent à des réactions inflammatoires et du stress oxidatif
Comment l’hypertension dans l’obésité est-elle expliquée?
- Compression mécaniques des artères
- L’activité endocrinienne des adipokines
- Hyperinsulinémie
Les 3 voies contribuent à la réabsorption du sodium dans le rein donc à l’augmentation d’eau dans le sang
La résistance à l’insuline cause la mort
des cellules beta du pancréas
Médicament qui cause un stress dans la mitochondrie et augmente le ration AMP/ATP qui active l’AMPK
Metformine
Actions de la metformine
- L’AMPK bloque la gluconéogenèse avec dusp4 qui agit sur PEP carboxylase et G6P
- Aide à la translocation de GLUT4
- inhibe l’inhibiteur (ACC donc moins de malonyl-coA) de la beta-oxydation (donc la favorise)
- empêche la transformation d’énergie en acide gras (GPAT empêche FA-CoA)
Le semaglutide (ozempic) est un peptidomimetique (analogue) de
GLP-1 qui fait partie du proglucagon. Celles qui forment le proglucagon s’appellent les incrétines
Effets de GLP-1 / sémaglutide
- Satiété
- Relâche d’insuline
- Survie des cellules beta
- Diminution du glucagon post-prandial
- Cardioprotection
- Cognition augmentée
Caractéristiques du cholestérol
- Cher à produire
- énergétiquement neutre
- N’est pas catabolisé dans le corps
- Surtout synthétisé dans le foie
L’utilité des acides biliaires à base de cholestérol
forment la bile qui alcalise et émulsifie le contenu intestinal pour la digestion des lipides par les lipases
4 types de lipoprotéines
- Chylomicron : transport intestin vers foie
- LDL : transport du cholestérol vers les tissus
- HDL : Cholestérol vers élimination hépatique
- VLDL : transport des lipides endogènes
Formation de plaques athéromateuses
l’oxydation des LDL en LDLox mène à leur élimination par les macrophages sur la parois des artères qui ne peuvent plus bouger après avoir trop mangé
Maladie qui présente un taux élevé de cholestérol dans le sang à cause d’une élimination réduite
Hypercholestérolémie familiale
Les statines agissent sur
la HMG-CoA réductase qui est l’étape limitante de la synthèse du cholestérol
Effet de la réduction de stéroles à cause des statines
Stimulation de la synthèse du récepteur à LDL qui fait entrer le cholestérol dans le foie, baisse du taux de cholestérol périphérique
Les cellules cancéreuse délaissent la respiration pour (effet de Warburg)
une glycolyse aérobique (puisque présence d’oxygène mais non utilisé)
le facteur de transcription HIF n’est plus dégradé par le manque d’O2, que promeut-il?
L’angiogenèse et la prolifération cellulaire
Augmentent la glycolyse, bloquent partiellement l’action de la pyruvate déshydrogénase (lien entre glycolyse et cycle de Krebs) et augmentent la biosynthèse des nucléotides, lipides et acides aminés.
HIF, Akt et myc
À quel moment sont produits les ROS (qui causent l’apoptose de la cellule)
Lors de la respiration cellulaire
Les cellules cancéreuses ont besoin d’un apport important en glucose, comment peut-on en faire l’observation?
Avec le 18FDG-PET qui permet de visualiser du glucose radioactif dans le corps
Explication de l’hypothèse de la grand-mère
les femmes plus âgées prennent soins de leurs petits enfants pour assurer leur survie et la passation des gènes, c’est pour ça que la ménopause existe et la longévité
La voie de l’insuline commence avec le récepteur et l’insuline/IGF-1/DAF-2 et finit par…
FOXO/DAF-16
Une méthode qui permet de retarder les symptômes du syndrome métabolique reliés à la vieillesse
La réduction calorique (CR)
DAF-16 et FOXO
Facteurs de transcription pour des cibles associées à une augmentation de la durée de vie
Quel métabolite est régulé par l’hormone de croissance (GH)?
IGF-1
La transcription des gènes cibles associées à l’arrêt du cycle cellulaire, une résistance accrue au stress, et l’apoptose par FOXO est arrêté par…
La stimulation par insuline/IGF qui le phosphoryle et l’exporte dans le cytosol où il est inactif
L’AMPK (produit par AdK) est activé de 2 façons
- Détection de l’AMP par la sous-unité gamma de AMPK
- La sous-unité LKB1 de AMPKK qui active AMPK
Utilité de l’AMPK
- Elle inhibe l’anabolisme (synthèse et stockage), et active des voies cataboliques (« mobilisation des ressources »)
- Régulée par l’activité physique et adipokines/leptine
- inhibe mTOR qui lui stimule S6K
Utilité S6K
La kinase S6K est impliquées dans la résistance à l’insuline en inactivant les signaux du récepteur à l’insuline
Médicament qui inhibe la voie mTOR
Rapamycine
Utilité Sirtuins (SIRT1) (resveratrol)
C’est une protéine déacylase NAD-dépendente. Elle enlève donc les acylation (modification post-traductionnelle) sur FOXO entre autre.
Aussi, inhibe mTOR et active AMPK en déacylant LKB1. SIRT1 se retrouve activé avec NAD+ de l’AMPK
Identification et quantification de métabolites
intra ou extracellulaires d’une masse de <1000 Dalton
Métabolomique
Le métabolome à l’intérieur d’une cellules
Endométabolome
Le métabolome dans un milieu de culture, ou des liquides extracellulaires. La signifiance physiologique en est très différent
de l’endométabolome
Exométabolome
Une image globale de l’endométabolome, qui ne permet souvent pas d’identifier tous les métabolites. Utile pour des comparaisons (+/-
drogue, +/- gène, mutants, etc…)
Fingerprinting
Une image globale de l’exométabolome, qui ne permet souvent pas d’identifier tous les métabolites. Mesure la disparition de nutriments d’un milieu, voire l’accumulation d’exométabolites
Footprinting
Analyse (souvent sémi-quantitative) d’un groupe de métabolites chimiquement similaires (carbohydrates, acides aminés, etc). Utile pour des modèles métaboliques.
Profiling
Analyse de métabolites définis participant dans une voie donnée (par exemple les hormones stéroïdiennes).
Analyse ciblée
Avantage et désavantage de la NMR
Avantage : l’échantillon (extraits de plante, sang, etc) n’a pas vraiment besoin de traitement
Désavantage : sa sensibilité est modérée, seuls les métabolites les plus abondants sont détectés
Avantages et inconvénients de isotopes radioactifs
inconvénients: instables, émettent des rayonnements alpha, bêta, gamma
avantages: sensibilité d’analyse et « low noise »
Avantages et inconvénients des isotopes stables
naturels, n’émettent pas de rayonnements
avantages: sécuritaire, plus d ’information métabolique
inconvénients: abondance naturelle, sensibilité d’analyse, coût
Pour l’analyse de métabolites moins abondants
on les enrichira d’abord dans les échantillons, surtout par chromatographie, avant l’analyse par spectrométrie de masse
permet la séparation des métabolites selon leurs propriétés physico-chimiques, et qui seront ensuite identifiés par leur taille
Chromatographie
L’homogénéisation de l’échantillon est un des grands désavantages de la métabolomique.
combiner la spectrométrie de masse avec l’histologie classique (MALDI-IMS pour Matrix-assisted laser desorption ionization imaging mass spectrometry)
Utilité de la métabolomique
- apporter des méthodes de diagnostic et
dépistage de maladies métaboliques dues à un déficit héréditaire d’une enzyme (non identifiée) - suivre l’évolution de maladies
complexes, et/ou environnementales - suivre l’effet des nutriments et médicaments
utilisées avec visée thérapeutique/préventive
La totalité des flux des métabolites, mettre
des chiffres sur le débit métabolique. N’inclut pas les métabolites secondaires
Le fluxome
Définition métabolites secondaires
Ne sont plus substrat de réactions, sont des déchets du métabolisme
P / v = τ
Pool size = P = (réservoir)
Flow rate = v = (débit)
Turnover time = tau = (temps de renouvellement)
