Physiologie 16 Flashcards
Résume les principales caractéristiques des récepteurs de type sérine-thréonine kinase.
Possèdent une fonction sérine-thréonine kinase (STK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur. La formation du complexe ligand-récepteur entraîne un changement de conformation qui active la fonction STK du récepteur de type 2. Le récepteur de type 2 phosphoryle le récepteur de type 1, ce qui active la fonction kinase du récepteur de type 1. Une protéine SARA présente un facteur de transcription (SMAD) au récepteur de type 1, lequel phosphoryle la SMAD. La SMAD phosphorylée forme un complexe contenant une SMAD partenaire (SMAD4), lequel complexe est déplacé au noyau où il module l’expression de gènes cibles.
Résume les principales caractéristiques des récepteurs de type tyrosine kinase.
Possèdent une fonction tyrosine kinase (TK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur.
La formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent leur fonction TK.
La fonction TK phosphoryle le récepteur.
Ces sites phosphorylés servent de site de liaison pour des protéines cellulaires dites adaptatrices.
Certaines protéines adaptatrices sont phosphorylées par la fonction TK des récepteurs, d’autres pas.
Les protéines adaptatrices recrutent d’autres protéines au complexe et activent diverses voies de signalisation.
Résume le mécanisme d’action de l’insuline sur son récepteur tyrosine kinase
Le récepteur est inactif en l’absence d’insuline. La liaison de l’insuline à la portion extracellulaire du récepteur cause un changement de conformation du récepteur qui active ses fonctions kinase intracellulaires.
Les fonctions kinases conduisent à une transphosphorylation des sous-unités β.
Cette transphosphorylation induit de nouveaux changements de conformation par modification covalente (on se rappelle de la charge négative du groupement phosphate). Dans le cas de la tyrosine kinase, ces changements permettent à des protéines dites adaptatrices (ex : IRS, Shc) d’interagit avec les tyrosines phosphorylées (phosphotyrosines) du récepteur.
Les protéines adaptatrices sont ensuite phosphorylées par le récepteur et recrutent d’autres protéines.
L’une de ces protéines adaptatrices est l’IRS. L’IRS va interagir avec d’autres protéines, dont la PI3K, qui va venir phosphoryler la PIP2 (un phospholipide membranaire), qui devient alors PIP3. Akt va interagir avec le nouveau groupe phosphate de PIP3, ce qui induit des effets biologiques.
Une autre protéine adaptatrice permet d’activer la protéine Ras, qui va phosphoryler Raf, qui va phosphoryler MEK, qui va phosphoryler ERK : on parle de cascade de phosphorylation. Ici, il s’agit plus précisément de la voie des MAP kinases ou MAPK. La cible de ERK va être un facteur de transcription qui contrôle l’expression des gènes. Dans certains cancers, des protéines comme Ras et Raf sont mutées et vont stimuler la transcription de certains gènes, d’où les divisions anormales observées.
Résume le mécanimse d’action des récepteurs de type sérine-thréonine kinase.
Mécanisme d’action :
On a un hétérodimère composé d’un récepteur de type 1 et d’un récepteur de type 2. Chaque récepteur a une fonction STK intracellulaire.
Après interaction avec le ligand, le domaine STK du récepteur de type 2 va être activé et phosphoryler le récepteur de type 1, l’activant alors.
Le récepteur de type 1 va phosphoryler un facteur de transcription, le SMAD, présenté par le SARA, lui-même ancré dans la membrane plasmique.
Le SMAD activé va se coupler au SMAD4 et aller au noyau pour réguler l’expression génétique.
Résume le mécanisme d’action des récepteurs cytokines.
Mécanisme d’action des récepteurs de cytokines :
Lorsque le ligand interagit avec un récepteur, celui-ci forme un dimère et change de conformation, ce qui permet aux récepteurs de transphosphoryler les protéines JAK (Janus Kinase, de type tyrosine kinase). Les JAK activés vont ensuite phosphoryler les récepteurs, ce qui va permettre à des protéines STAT de venir s’y lier. Ces protéines, une fois liées aux récepteurs, seront phosphorylées. Deux STATs se lient ensuite et sont transportées vers le noyau, régulant ainsi la transcription de gènes.
Liaison du ligand –> activation des JAK –> transphosphorylation des JAK –> phosphorylation des récepteurs –> recrutement et phosphorylation des STATs –> transport des STATs au noyau
Rétroinhibition des récepteurs de cytokines par les SOCs.
Les SOCS vont se fixer aux tyrosines phosphorylées des récepteurs ainsi qu’aux JAKs phosphorylés et ainsi inhiber leur action. Les SOCS seront ensuite dégradés.
Résume des principales caractéristiques des récepteurs de type cytokine.
Ne possèdent pas de fonction kinase
Sont associés à des tyrosine kinases (JAK)
La formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés.
Les JAK activées phosphorylent les récepteurs.
Ces sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (STAT).
JAK phosphoryle STAT.
STAT phosphorylée forme un dimère avec une autre STAT phosphorylée. Ce dimère est transporté au noyau où il module l’expression de gènes cibles.
Décris le mécanisme d’action des GPCR.
Le messager (ou ligand) se lie au récepteur Le récepteur interagit avec une protéine G La sous-unité α de la protéine G échange le GDP pour le GTP et devient alors active La sous-unité α se dissocie des sous-unités β et γ La sous-unité α va ensuite interagir avec des protéines effectrices (protéines membranaires) et les activer.
Décris les GPCR.
Les GPCR ont 7 domaines transmembranaires.
Elles sont composées de trois sous-unités : α, β et γ.
Dans la forme inactive du complexe, la sous-unité α est liée au GDP (guanosine diphosphate). L’interaction avec un GPCR entraîne l’échange du GDP pour le GTP et la dissociation du complexe αβγ.
Quelles sont les principales protéines effectrices des protéine G?
l’adénylate cyclase et la phospholipase C.
Résume le mécanisme d’activation de cette protéine kinase A lors de l’activation des récepteurs GPCR.
La protéine kinase A est un dimère. Chacune des deux parties de la molécule est subdivisée en deux sous-unités : la sous-unité catalytique C et la sous-unité régulatrice R. Chaque sous-unité R possède deux sites où peut venir se lier l’AMPc.
Une fois les 4 AMPc liés aux quatre sites des deux sous-unités, les sous-unités catalytiques sont activées et se détachent des sous-unités régulatrices.
Les sous-unités catalytiques pourront ensuite phosphoryler d’autres protéines.
Le facteur de transcription CREB : va réguler l’expression des gènes
Différentes enzymes, qui vont influer sur le métabolisme
Certains canaux, qui régissent les échanges transmembranaires.
Résume la voie du phosphatidylinositol lors de l’activation des récepteurs GPCR.
Commence comme la voie de l’AMPc. Le ligand interagit avec le récepteur, la protéine G est activée (GDP remplacé par GTP sur la sous-unité α, qui se détache alors des sous-unités β et γ.
Par contre, la protéine effectrice de la sous-unité α n’est pas l’adénylate cyclase mais la phospholipase C.
La phospholipase C va hydrolyser un phospholipide membranaire, le PIP2, formant ainsi du DAG et de l’IP3.
Le DAG, liposoluble, active la protéine kinase C, qui va elle-même phosphoryler d’autres protéines intracellulaires, induisant des réponses biologiques.
L’IP3, hydrosoluble, va se rendre au réticulum endoplasmique. Elle va permettre l’ouverture d’un canal calcique ligand-dépendant, ce qui entraîne la sortie du calcium dans le cytoplasme. Ce calcium interagir avec la calmoduline (4 sites de liaison), entraînant un changement de conformation de la protéine. Elle va alors activer des protéines kinases, provoquant des réponses cellulaires variées.
Comment est-ce que la réponse biologique de l’activation des récepteurs GPCR est-elle arrêtée?
La réponse se trouve au sein même de la sous-unité α. Celle-ci possède une activité GTPase relativement lente. L’hydrolyse lente du GTP en GDP va causer l’inactivation de la protéine effectrice (car la sous-unité α ne sera plus active) et la restitution du complexe αβγ.
Comment l’organisme arrête-t-il la réponse biologique aux seconds messagers de l’adénalyte cyclase, les AMPc?
l’organisme présente des phosphodiestérases (PDE), enzymes qui hydrolysent une liaison phosphodiester. Cette famille d’une centaine de protéines est codée par 21 gènes. Certaines phosphodiestérases hydrolysent l’AMPc en ATP, d’autres le GMPc en GTP, certaines les deux.
Qu’est-ce qui rend le récepteur de la thrombine (GPCR) particulier?
La thrombine joue un rôle dans la coagulation sanguine et l’activation des plaquettes.
Son récepteur n’est pas activé par un ligand extra-cellulaire mais par une portion du récepteur lui-même.
L’enzyme thrombine va couper le récepteur à un endroit précis, exposant des portions du récepteurs qui vont venir se lier à un autre site du récepteur. Cette interaction entre deux parties du récepteur permet son activation.
Plus formellement, le clivage de l’extrémité N-terminale des GPCR de type PAR (Protease-Activated Receptor) par la thrombine (une protéase) expose un ligand intégré au récepteur.
Quelle sont les deux formes du récepteurs ANF (GPCR) et que catalyse ce récepteur?
Une forme membranaire (facteur natriurétique de l’oreillette)
Une forme soluble : activée par le NO (nitric oxide)
Il catalyse la conversion de GTP (guanosine triphosphate) en GMP cyclique.
