Pharmacologie du SNA I Flashcards
L’acétylcholine a 5 principaux sites d’action. Lesquels ?
- Synapses ganglionnaires du SNAS et du SNAP (N)
- Terminaisons nerveuses post-ganglionnaires du SNAP (M)
- Glandes sudoripares (M)
- Neurones cholinergiques centraux (N et M)
- Jonction neuromusculaire (N)
Rappel !
Pour augmenter les concentrations en acétylcholine, est-ce qu’on cible sa production ou sa dégradation ?
Sa dégradation par l’AchE.
Cette enzyme agit très rapidement après la synthèse de l’acétylcholine, d’où la perte d’intérêt d’augmenter sa synthèse.
À quels endroits retrouve-t-on les récepteurs nicotiniques?
- Synapses ganglionnaires du SNAS et du SNAP
- Synapses neuromusculaires
À quels endroits retrouve-t-on les récepteurs muscariniques?
- Synapses postganglionnaires du SNAP
- Synapse postganglionnaires du SNAS a/n des glandes sudoripares
Quel est l’importance d’avoir des sous-types de récepteurs à l’acétylcholine ?
Sans ces sous-types, l’ACh agirait de manière trop générale, rendant la régulation du système nerveux et des organes inefficace !
VF - L’effet de l’Ach sur les récepteurs nicotiniques est toujours inhibiteur ?
Faux ! L’effet de l’Ach sur les récepteurs nicotiniques est toujours stimulant !
Quels sont les effets d’une administration de nicotine IV ?
- Effet stimulo-bloquant (selon l’individu et la dose) => C’est comme une super décharge du SNA, suivi d’un arrêt de l’effet…
- Effets complexes et imprévisibles
- Capacité à stimuler ou à désensibiliser un récepteur
Bref, la réponse ultime sur un système résulte de la somme des effets stimulants et inhibiteurs de la nicotine…
Discutes de l’effet stimulo-bloquant de l’action nicotinique ?
À petites doses, il y a seulement un effet stimulant via une dépolarisation…
À doses plus élevées, il y a une stimulation initiale et une augmentation de la transmission, suivi d’un blocage qui empêche les dépolarisations subséquentes.
Les actions muscariniques sont souvent résumées à 3 D. Quelle est leur signification ?
- Digestion
- Défécation
- Diurèse
Quels sont les effets de l’action muscarinique a/n des yeux ?
Accomodation pour vision de près, donc myosis et contraction des muscles ciliaires
Quels sont les effets de l’action muscarinique a/n des glandes ?
Augmentation des sécrétions
Quels sont les effets de l’action muscarinique a/n du coeur ?
- Bradycardie (diminution de la FC)
- Diminution ionotropique
Bref, baisse ionotrope et chronotrope
Quels sont les effets de l’action muscarinique a/n du système respiratoire ?
- Bronchoconstriction
- Augmentation de la sécrétion de mucus
Quels sont les effets de l’action muscarinique a/n du tube digestif ?
- Augmentation du péristaltisme
- Augmentation des sécrétions
- Relaxation des sphincters
Quels sont les effets de l’action muscarinique a/n de la voie bilaire ?
Contraction et vidange de la vésicule
Quels sont les effets de l’action muscarinique a/n de la vessie ?
- Contraction du muscle détrusor
- Relaxation des sphincters
Quels sont les 3 mécanismes généraux des médicaments qui affectent le SNAP ?
- Agonistes ou antagonistes des récepteurs cholinergiques (M)
- Agonistes ou antagonistes des récepteurs ganglionnaires autonomes (N)
- Inhibition du métabolisme de l’acétylcholine (cible = AchE)
Qu’est-ce qu’un agent parasympathomimétique ?
Un agent qui a des effets cholinergiques
Les agents parasympathomimétiques peuvent une action directe ou indirecte. Quel est la différence entre les deux ?
Directe = Agit directement sur le récepteur muscarinique
Indirecte = Ralentit la dégradation de l’acétylcholine pour augmenter sa concentration
Nomme 2 agonistes muscariniques directes
- Esthers de choline
- Alcaloïdes
L’acétylcholine n’est pas un premier choix de traitement comme parasympathomimétique. Quelles sont les 4 caractéristiques de cette dernière qui expliquent pourquoi ?
- Absorption très faible (PO ou SC)
- Hydrolyse rapide par l’AchE
- Peu spécifique a/n des récepteurs, donc risqué de la donner en perfusion
- Presqu’aucune application thérapeutique
Quels sont les avantages des dérivés synthétiques de l’Ach comme parasympathomimétiques ?
- Meilleure sélectivité a/n des récepteurs
- Plus résistants à l’action de l’AchE
Quelles sont les 4 grandes caractéristiques qui différencient les agents parasympathomimétiques directs ?
Rappel! Direct = Agit directement sur récepteurs / Indirect = Ralentit la dégradation
1- Spécificité a/n des récepteurs M ou N
2- Sélectivité a/n des sous-types de récepteurs M
3- Durée d’action et biodisponibilité (PO)
4- Sensibilité à l’AchE et aux pseudocholinestérases
2 (suite) -
Quelles sont les caractéristiques du béthanéchol ?
- C’est un ester de choline
- C’est un agoniste muscarinique pur
- Il a une action plus sélective pour le TGI et les voies urinaires
Parfait pour un patient post-op très confu, avec rétention urinaire et constipation (diminution de l’activité vagale)
Quelles sont les caractéristiques de la méthacholine ?
- C’est un ester de choline
- C’est un agoniste muscariniques principalement, peu nicotinique…
- Il est administré par inhalation
- Il a un effet au niveau cardiovasculaire
On ne la donne pas de manière systémique, car son effet n’est pas ciblé. L’inhalation permet de mieux contourner ces effets…
Pour quelle raison la méthacholine est-elle principalement utilisée ?
Pour le diagnostic de l’hyperréactivité bronchique (asthme) par test de provocation…
Quelles sont les caractéristiques de la pilocarpine ?
- C’est un alcaloïde
- Il a une action muscarinique prédominante
- Il agit principalement sur les glandes (sécrétions)
- Il a une bonne pénétration de la cornée en gouttes ophtalmiques
Pour quelles indications utilise-t-on la pilocarpine ?
- Pour le traitement du glaucome en gouttes ophtalmologiques (vu sa bonne pénétration de la cornée)
- Pour le traitement de la xérostomie (sécheresse de la bouche - administré PO)
Quelles sont les 3 contre-indications à l’utilisation des agonistes muscariniques ?
- Asthme - Risque de bronchospasme (via l’augmentation des sécrétions respiratoires)
- Obstruction intestinale - Crampes jusqu’à perforation (via l’augmentation du péristaltisme)
- Rétention urinaire obstructive - Dangereux si blocage mécanique
Le gaz Sarin (attentat du métro de Tokyo) et le irinotécan (CPT-11 - activité antitumorale) provoquent chez les personnes exposées de nombreux symptômes cholinergiques. Dans quelle catégorie pouvons-nous classer ces deux agents ?
Ce sont des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AchE)
Comment les assaillants de l’attentat du métro de Tokyo ont-ils fait pour ne pas être affectés par les effets du liquide volatile qui se répandait ?
Ils se sont injectés de l’atropine (antidote) avant l’attentat, afin de prévenir les effets du gaz sarin.
Quels est le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAchE) ?
Rappel! Les IAchE sont des parasympathomimétiques indirects!
Ils miment l’action du SNAP en élevant la concentration d’Ach dans la fente par l’inhibition de sa dégradation. Cela a des effets au niveau muscarinique et nicotinique (ganglions ET jonction neuromusculaire).
Quels sont les 3 types de classification des IAchE ?
- Clinique - Type de liaison
- Pharmacologique - Site d’action
- Structure chimique - Charge de la molécule
A/n de la classification clinique des IAchE, quels sont les 2 types de liaisons possibles ?
- Réversible (1-8h)
- Irréversible (jours-semaines)
Les insecticides et le gaz de combat sont des applications de quel type d’agent et comment peuvent-ils agir ?
Les inhibiteurs irréversibles de l’AchE. Ils peuvent agir par inhalation, ou par un simple contact avec la peau !
A/n de la classification pharmacologique des IAchE, quels sont les 2 types de site d’action ?
- Site anionique (inhibiteurs compétitifs) - Compétition entre l’IAchE et l’Ach pour le site anionique (action courte)
- Site estérasique - Inhibition du transfert d’acide (action plus longue)
Entre la néostigmine, la pyridostigmine et l’édrophonium, lesquels se lient au site anionique ? estérasique ?
- Anionique = Édrophonium
- Estérasique = Néostigmine et pyridostigmine
A/n de la classification par structure des IAchE, quels sont les 2 types de molécules ?
- Amine quaternaire = Chargée, ne traverse pas la BHE et moins bonne absorption orale
- Amine tertiaire = Non chargée, traverse la BHE et bonne absorption orale
Nomme des IAchE chargés et non chargés ?
Amine quaternaire / tertiaire…
- Amine quaternaire chargée = Édrophonium, pyridostigmine et néostigmine
- Amine tertiaire non-chargée = Physiostigmine
VF - Les IAchE peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
Vrai ! Par contre, pour la maladie d’Alzheimer, on veut un effet au SNC, donc utilise les amines tertiaires, puisqu’elles ne sont pas chargées et qu’elle traverse la BHE.
Quels sont les 3 indications de l’utilisation des IAchE ?
- Traitement et diagnostic de la myasthénie grave (maladie auto-immune a/n de la jonction neuromusculaire)
- Renverser une curarisation
- Maladie d’Alzheimer (amines tertiaires…)
Plus précisément, qu’est-ce que la myasthénie grave ?
C’est un désordre auto-immun de la jonction neuromusculaire où des auto-anticorps ciblent et détruisent les récepteurs nicotiniques de cette dernière ce qui entraîne une faiblesse et un fatigue musculaire.
Entre la pyridostigmine et l’édrophonium, lequel est utilisé pour faire le diagnostic de la myasthénie grave ? Pourquoi ?
L’édrophonium, car elle se lie au site anionique. Elle améliore, donc les symptômes rapidement et efficacement puisqu’elle est très spécifique à la jonction neuromusculaire, mais pour une très courte durée.
Entre la pyridostigmine et l’édrophonium, lequel est utilisé pour faire le traitement de la myasthénie grave ? Pourquoi ?
La pyridostigmine, car elle se lie au site estérasique. Elle augmente donc la quantité d’acétylcholine dans la jonction neuromusculaire de manière prolongée.
Quel est le mécanisme d’action des curares ?
Ils bloquent les récepteurs nicotiniques a/n de la jonction neuromusculaire, ce qui empêche la fixation de l’Ach et la formation d’un potentiel d’action.
Quelles sont les indications thérapeutiques des curares ?
- Relaxation musculaire durant une chirurgie
- Optimiser les conditions d’intubation
Quels sont les 2 catégories de curares ?
- Dépolarisants = Blocage non-compétitif avec une demie-vie très courte (sauf si mutation des cholinestérases plasmatiques)
- Non-dépolarisants = Blocage compétitif
Donc, les dépolarisants ne peuvent pas être renversés par les IAchE, contrairement aux non-dépolarisants.
Sur laquelle des 2 catégories de curares les IAchE sont-ils efficaces et pourquoi ?
Les curares non-dépolarisants, car ils sont des antagonistes compétitifs. Les IAchE peuvent donc renverser la dépolarisation en augmentant la concentration d’Ach dans la fente synaptique.
Encore une fois, les IAchE sont inefficaces contre les dépolarisants, car ils inhibent de manière non-compétitive.
Puisque l’on peut les renverser par les IAchE, peut-on dire que les curares sont des antagonistes de l’Ach ?
Non! Ce sont plutôt des antagonistes des récepteurs nicotiniques, qui via le blocage du récepteur, empêche l’Ach d’agir…
Quelle molécule est utilisée pour la décurarisation ?
La néostigmine, car elle permet d’augmenter la concentration d’Ach a/n de la jonction neuromusculaire (agit en périphérie seulement, car chargée…)
Répond à ces questions concernant la décurarisation par les IAChE :
- Sur quel type de récepteurs désire-t-on avoir un effet ?
- Quel autre type de récepteur sera affecté et quels seront les effets indésirables ?
- Quelle classe d’agent pharmacologique pourrait nous aider à contrer les effets indésirables ?
- Les récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire
- Les récepteurs muscariniques, qui causeront des effets cholinergiques (bradycardie, bronchoconstriction, augmentation des sécrétions, etc.)
- Des anticholinergiques (antimuscariniques) comme l’atropine ou la glycopyrrolate, car ils bloquent les récepteurs muscariniques et préviennent les effets secondaires,
Donc, pour une décurarisation sans effets secondaires, on donne un IAchE (néostigmine) et un anticholinergique (i.e. atropine)…
Quelle est l’hypothèse concernant la cause de la maladie d’Alzheimer ?
Un déficit cholinergique a/n du SNC (dans les noyaux centraux)
Quel type d’IAchE est nécessaire pour traiter efficacement la maladie d’Alzheimer ?
Des IAchE à amine tertiaire (non chargée!), afin qu’ils traversent la BHE et se rendent au SNC, en plus d’avoir une bonne absorption systémique…
i.e. rivastigmine, galantamine, donepezil…
Pourquoi l’administration de nicotine comme parasympathomimétique n’est pas intéressante ?
Surtout parce que la nicotine n’est pas spécifique ! En gros, la nicotine stimule les systèmes sympathique et parasympathique en même temps, ce qui crée une réponse contradictoire et non contrôlable.
À petites doses, on remarque aussi une augmentation de la FC et de la TA…
VF - À petites doses, la nicotine peut avoir des effets a/n de la jonction neuromusculaire ?
Faux ! Les effets a/n de la jonction neuromusculaire nécessite des hautes doses.
Qu’est-ce qu’un agent parasympatholytique ?
Un agent qui a des effets anticholinergiques
Quelle est la différence entre un agent parasympatholytiques et un antimuscarinique ?
Aucun ! C’est la même chose…
Mise en situation : une patiente post-chimiothérapie présente des diarrhées sévères et des crampes abdominales très invalidantes après les repas. Le pharmacien propose du glycopyrrolate 0,4 mg si crampes abdominales. Au retour du week-end, la patiente n’a plus de crampes, mais elle fait de la rétention urinaire extrême (besoin de cathétérisme) et une bouche extrêmement sèche.
Que peut-on dire sur le glycopyrrolate ?
C’est un agent parasympatholytique qui a occasionné des effets anticholinergiques importants…
Quel est le mécanisme d’action des agents parasympatholytiques ?
Ils bloquent les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine (ACh), empêchant ainsi l’activation du système parasympathique.
Lequel de ces types de récepteurs n’est pas (peu) une cible des agents parasympatholytiques ?
1- Récepteurs muscariniques du SNAP
2- Récepteurs muscariniques du SNAS au niveau des glandes sudoripares
3- Récepteurs nicotiniques ganglionnaires
4- Récepteurs au niveau du SNC
3- Les récepteurs nicotiniques ganglionnaires, car ils bloquent les récepteurs muscariniques de l’Ach…
Quels sont les effets des agents parasympatholytiques a/n des glandes ?
Inhibition des sécrétions des glandes (ex. protocole de détresse respiratoire et/ou gestion des sécrétions bronchiques des patients âgés)
Quels sont les effets des agents parasympatholytiques a/n des voies respiratoires ?
Bronchodilation (ex. MPOC)
Quels sont les effets des agents parasympatholytiques a/n du TGI ?
Réduction du tonus et de la fréquence des contractions péristaltiques du TGI (ce qui peut causer de la constipation!)
Quels sont les effets des agents parasympatholytiques a/n de l’oeil ?
Diminution du tonus des muscles de l’iris, ce qui permet l’élargissement de la pupille et de paralyser l’accommodation du cristallin (mydriase)
Utilisé en ophtalmologie pour examen du fond de l’oeil…
Quels sont les effets des agents parasympatholytiques a/n de la vessie ?
Diminution du travail du muscle détrusor
Quels sont les effets des agents parasympatholytiques a/n du coeur ?
Tachycardie (accélération du rythme cardiaque)
A/n du SNC, quels sont les 3 indications à l’utilisation des agents parasympatholytiques ?
- Mal de transport
- Sédation (si état agité…)
- Atténuation des symptômes de la maladie de Parkinson
Quel élément de la structure des parasympatholytiques est essentiel pour pouvoir avoir un effet au niveau du SNC ?
Une amine tertiaire non-chargée ;)
Lequel parmi les éléments suivants n’est pas une contre-indication absolue de l’utilisation d’agents parasympatholytiques ?
- Glaucome à angle étroit
- Rétention urinaire et hyperplasie bénigne de la prostate
- Constipation
- Xérostomie
- Dysfonction cognitive / risque de délirium (inversion du cycle circadien)
Patients âgés. Il faut toutefois utilisé les médicaments parasympatholytiques avec prudence chez ces derniers, puisqu’ils sont plus sensibles aux effets anticholinergiques
Quels sont les 4 applications thérapeutiques des agents parasympatholytiques ?
- Inhibition des sécrétions glandulaires
- Relaxation des muscles lisses
- Accélération de l’activité du coeur
- Sédation du SNC
Quel élément de la structure du glycopyrrolate fait en sorte qu’il n’agit pas sur le SNC ?
Son amine quaternaire chargée ;)
Quel est le parasympatholytique par excellence ?
L’atropine (la queen) !
Quels sont les effets de l’utilisation d’atropine ?
- Diminution des sécrétions des glandes exocrines
- Diminution de l’activité des muscles lisses (TGI, vessie)
- Augmentation de la fréquence cardiaque
- Mydriase au niveau de l’oeil
- Peu d’effets au SNC aux doses habituelles
Bref, effets anticholinergiques…
Quels sont les 3 principales indications thérapeutiques de l’atropine ?
- Prévention des effets secondaires muscariniques après l’utilisation des IAchE
- Antidote après une overdose d’IAchE
- Prévention des symptômes cholinergiques liés à l’administration d’irinotécan (CPT-11)
Quelles sont les autres indications thérapeutiques de l’Atropine ?
- Oculaire : examen du fond de l’oeil
- Cardiaque : Bradycardie
- *Respiratoire : diminution des sécrétions salivaires et bronchiques
- *TGI et urinaire : spasmes intestinaux et vessie hyperactive
*D’autres agents l’ont remplacé…
VF - Les parasympatholytiques sont les seuls pouvant causer des effets anticholinergiques
Faux ! Un grand nombre de substances possèdent des effets secondaires anticholinergiques : antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, antihistaminiques, anti-arythmiques, anti- parkinsoniens…
Entre la scopolamine et le glycopyrrolate, lequel aura, parmis ses effets secondaires, de la sédation ?
La scopolamine
VF - Une intoxication à l’atropine peut être mortel
Vrai !!!
L’atropine a-t-elle un effet sur les glandes sudoripares (appartiennent au sympathique) ?
Oui ! Puisque la réponse des glandes sudoripares dépend des récepteurs muscariniques, et non pas adrénergiques comme le reste du système sympathique…
C’est d’ailleurs l’inhibition de la sécrétion de sueur qui fait que l’organisme de tourne vers une vasodilation pour éliminer la chaleur par une augmentation du débit sanguin cutané = rougissement de la peau !
Les effets de l’Atropine sont dose-dépendants. Associe les différents effets aux bonnes doses :
A) 0,5 mg
B) 1mg
C) 2 mg
D) 5 mg
E) 10 mg
1) Pouls rapide et faible, ataxie, hallucinations, délire, coma
2) Vision troublée, tachycardie et palpitations
3) Augmentation du rythme cardiaque et bouche très sèche (soif)
4) Rétention urinaire, peau chaude et sèche, fatigue intense
5) Bouche sèche et diminution de la salivation
A) 5
B) 3
C) 2
D) 4
E) 1
Glandes…, coeur…, glandes sudoripares…, SNC !
Lequel des éléments suivants n’est pas un effet périphérique de l’intoxication à l’atropine ?
- Tachycardie
- Bronchoconstriction
- Sécheresse de la bouche
- Élévation de la température du corps
- Inhibition de la transpiration
- Rougissement de la peau
- Constipation
Bronchoconstriction
Quels sont les effets centraux de l’intoxication à l’atropine ?
- Agitation motrice allant jusqu’à la folie furieuse
- Altération psychiques
- Hallucinations et état de confusion
Quels sont les traitements possibles contre l’intoxication à l’atropine ?
- Mesures symptomatiques générales (lavage d’estomac, bains froids, etc.)
- Parasympathomimétiques indirects qui passent par le SNC (donc, physostigmine, mais malheureusement non-disponible…)
- IAchE qui aura aussi des effets nicotiniques
Parmi les choix suivants, lequel ou lesquels ne sont pas des parasympatholytiques synthétiques ?
- Atropine
- Glycopyrrolate
- Ipratropium et tiotropium
- Scopolamine
- Homatropine
- Dicyclomine
L’atropine et la scopolamine, qui sont plutôt des alcaloïdes de la Belladone.
Quels sont les effets et les indications thérapeutiques de l’utilisation de la scopolamine ?
- Effets = Similaires à l’atropine, mais son effet sédatif est plus important, car elle pénètre mieux au SNC
- Indications = Mal de transport et réduction des sécrétions respiratoires en fin de vie
Quels sont les effets et l’indications thérapeutique de l’utilisation de l’homatropine ?
- Effets = Similaire à l’atropine, mais effets plus rapide, durée d’action plus courte et puissance plus faible
- Indication = Gouttes ophtalmiques (mydriase et diminution de l’accomodation)
Quel est l’effet et l’indication thérapeutique de l’ipratropium et du tiotropium ?
- Effets = Inhibition des sécrétions bronchiques
- Indication = MPOC (administration par inhalation)
Quel élément permet à l’ipratropium et au tiotropium de produire peu d’effets secondaires ?
Leur amine quaternaire qui réduit l’absorption systémique a/n des poumons, ce qui par le fait même réduit les effets secondaires !
Quel est l’effet et l’indication thérapeutique de l’utilisation de la dicyclomine ?
- Effet = Relaxe les muscles lisses intestinaux
- Indication = Crampes intestinales
Quel est l’effet et les indications de l’utilisation du glycopyrrolate ?
- Effet = Inhibe les sécrétions des glandes dans l’organisme
- Indications = Pré-opération, chirurgie (inhibition des effets vagaux et sécrétoires des IAchE utilisés dans la décurarisation et soins palliatifs
C’est un peu comme l’équivalent de l’atropine et/ou de la scopolamine, mais chargé, donc sans les effets au SNC !
VF - On peut utiliser les parasympatholytiques dans la maladie de Parkinson
Vrai !
Quel est l’effet et les indications thérapeutiques de l’utilisation de parasympatholytiques dans la maladie de Parkinson ?
- Effet = Bloque l’activité cholinergique ce qui améliore l’équilibre entre l’Ach et la dopamine a/n du SNC
- Indications = Patients atteints de Parkinson réfractaire au traitement de première ligne et symptômes extrapyramidaux liés aux antipsychotiques
VF - L’action des antagonistes nicotiniques peut être cholinergiques ou anticholinergiques
Vrai ! Toutefois, l’action dépend du système le plus actif au moment de l’administration…
Naturellement, leurs effets sont complexes et imprévisibles, donc en clinique, ils ne sont pas beaucoup utilisé…
