Pharmacologie 2.2 Flashcards
Qu’est-ce que l’élimination ?
La perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain
2 processus de l’élimination
- Biotransformation (métabolisme)
- Excretion
Qu’est-ce que la biotransformation?
Le métabolisme
L’anabolisme et le catabolisme
Décrire l’anabolisme et le catabolisme
Construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant son accumulation
Qu’est-ce que l’excretion?
Élimination du médicament/ses métabolites à l’extérieur de l’organisme
Voies d’éliminations principales
Reins
Système hépatobiliaire
Poumons
Moyen principal d’élimination de substances étrangères
Urine
Médicaments excrétés dans l’urine sous forme “inchangée”
Médicaments hydrosolubles
Médicaments devant être “biotransformés” avant d’être excrétées
Médicaments liposoluble
la majorité des meds
Tissus pouvant biotransformer
Foie
Poumons
Cerveau
Reins
Système GI
Tissu de biotransformation principal
Foie
2 caractéristiques des enzymes hépatiques
- Spécificité limitée
- Possèdent un très grand pouvoir d’adaptation
Où se trouve les enzymes hépatiques
Réticulum endoplasmique de la cellule hépatique
Quel partie du foie catalyse la biotransformation ?
Enzymes hépatiques
V ou F
La biotransformation modifie la structure du médicament
Vrai
V ou F
La biotransformation modifie l’activité pharmacologique du médicament
Vrai
Sous-groupes de rxn biotransformatrices
Phase I
Phase II
Décrire rxn de phase I
SOIT
Ajouter un group polaire aux molécules liposolubles
SOIT
Exposer group polaire
à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse
But des rxn phase I
Rendre molécule plus hydrosoluble
polaire
Décrire rxn de phase II
Ajouter une molécule endogène fortement polaire au médicament par liason covalente
(l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion)
Molécule endogène est conjugé avec un groupement fonctionnel du substrat (ajouté lors de phase I)
But des rxn phase II
Former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau
Exemple de séquences des rxn phase I et II
V ou F
Tout les meds sont biotransformés par séquence Phase I –> Phase 2
Faux
certains meds passe seulement par phase II (ex: morphine)
Famille d’enzymes principale de la phase I
Cytochrome P450 (CYP450)
Caractéristiques CYP450
- Hémoprotéines
- Situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique
- Peuvent être isolées dans les microsomes
Longer d’onde absorbée par CYP450
450nm
NOTE absorbe lumière que sous sa forme réduite (Fe2+) et lié au CO
Expliquer le cycle catalytique
Cycle sous lequel CYP450 opère
*Consiste en 1 hémoprotéine hydrophobe et 1 système de support qui fournit des électrons (flavoprotéine)
Donneur d’électron dans le cycle catalytic
NADPH
Types de rxn qui implique CYP450
- N-Déalkylation
- O-Déalkylation
- S-Déalkylation
- S-Oxydation
- Désamination
- Hydroxylation aromatique
V ou F
La biotransformation par CYP450 produit des métabolites actifs et inactifs
Vrai
Biotransformation de la codéine par CYP450 donne métabolite actif ou inactif?
Actif
Comment appelle-t-on des médicaments devant être activées par CYP450
Prodrogues
ex: Codéine
V ou F
Certains métabolites formés par CYP450 peuvent être toxiques
Vrai
ex: acétaminophène
Combien d’isoformes de CYP450 chez les humains
130
Importance des isoformes CYP450
Chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances (et certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme)
Principes isoformes CYP450 trouvés dans le foie
CYP3A4 (28.8%)
CYP1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1 3A5, 3A7, 4A9 et 4A1
Sous-famille CYP responsable de biotransformation de > 60% des médicaments?
CYP3A
Fonction d’un inducteur de CYP450
Augmente expression & activité de CYP450
Augmentation de biotransformation des métabolites
peut être le substrat lui-même ou une autre substance
V ou F
Présence d’un inducteur diminue l’intensité d’effet d’un médicament
Vrai
médicament est plus métabolisé (biotransformé)
Combien d’inducteurs enzymatiques connus
> 300
Ecq l’inducteur agit rapidement sur CYP450
NON
l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués
Fonction d’un inhibiteur de CYP450
Diminuer la vitesse de biotransformation
V ou F
Présence d’un inhibiteur diminue l’intensité d’effet d’un médicament
FAUX
Inhibiteur diminue vitesse de biotransformation et donc d’élimination. Médicament reste plus longtemps dans le corps –> effet plus intense parfois TOXIQUE
Mécanisme d’action des inhibiteurs
- Diminution la synthèse
- Destruction du CYP450
- Formation de complexes inactifs (avec CYP450)
Produit “naturel” inhibiteur et inhibe quel CYP450?
Jus de pamplemousse
Inhibe CYP3A4 intestinal
Composante inhibitrice du jus de pamplemousse
Flavonoïdes
Types de réaction phase II
- Glucoronidation
- Sulfonation
- Acétylation
- Méthylation
- Conjugaison avec gluthathion
- Conjugaison avec acide aminé
Pourquoi conjuguer des molécules
Pour former des complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés
V ou F
Les produits conjugués de phase II sont tous éliminés rapidement
Faux
certains composés peuvent être hépatotoxique & néphrotoxique
Perfusion du foie
1500ml/min
30% débit cardiaque
Provenance du sang:
75% veine porte/veines splanchniques (intestin)
25% artère hépatique (coeur)
2 moyens d’entrer (médicament) dans cellule hépatique
- Diffusion passive (RARE)
- Transporteurs membranaires
Transporteurs membranaires d’entrée
OATP, OAT, OCT
Transporteurs membranaires de sortie
MDR1
La vitesse d’excrétion (dE/dt)
Masse de médicament éliminée par unité de temps
(mg/min)
La clairance (Cl)
Volume de sang épuré du médicament par unité de temps (ml/min)
CONSTANTE qui reflète capacité à éliminer médicament
Lien entre clairance (Cl) et vitesse d’excrétion (dE/dt)
Cl = (dE/dt) / Cp
Types de clairance
- Rénal/Urinaire (ClR)
élimination par le rein - Métabolique (ClM)
élimination par biotransformation - Intrinsèque (Cli)
Clairance intrinsèque (Cli)
Capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.
3 facteurs qui influencent biotransformation dans le foie
- Clairance intrinsèque (Cli)
- Liaison du med aux Pp (fp)
- Débit sanguin hépatique (Q)
Facteur principale limitant clairance intrinsèque
Liaison aux Pp
Défini par constante KAP ou KP (même chose)
KAE
Constante d’affinité au système enzymatique
Si KAP > > > KAE, présence de facteurs limitant la Cli?
OUI
Constante d’affinité aux Pp plus élevé que affinité pour enzymes biotransformatrices
Ecq le débit (Q) est un facteur limitant de la Cli ?
Oui MAIS seulement si clairance intrinsèque (Cli) est proche du débit.
Lien entre clairance (Cl), clairance intrinsèque (Cli), liaison aux Pp/fraction libre (fp), et débit (Q)
Expliquer concept du médicament DÉBIT-INDÉPENDANT en fonction de l’équation
Condition:
Débit > Clairance intrinsèque
(fp < 1) & (Cli «_space;Q) means (fp x Cli) term can be erased from denominator without significant change to equation. cross out the Q’s and you’re left with Cl=Cli x fp
Médiaments débit-indépendant
Anticonvulsivants
Antidiabétiques oraux
Anticoagulants
Théophylline
Anti-inflammatoires non- stéroïdiens, Benzodiazépines
certains antibiotique
Expliquer concept du médicament DÉBIT-DÉPENDANT en fonction de l’équation
Conditions:
Cli > Q
KAE > KAP
médicament est claire plus vite par système enzymatique
*Q < < Cli means Q term can be erased from denominator without impacting equation. Crossing out (Cli x fp) leaves us with Cl = Q
V ou F
Cl d’un médicament avec une Cli très grande dépend essentiellement des changements de Q
Vrai
Médicaments débit-dépendant
Anesthésiques locaux
Bêtabloquants
Bloqueurs des canaux calciques
Antidépresseurs
Mépéridine
Morphine
Lidocaïne
Antihypertenseurs
Salbutamol
Cyclosporine.
Décrire l’effet de premier passage
Pour médicaments oraux et débit-dépendant
Perte d’une partie de la dose par son passage au foie , coeur et poumons avant d’atteindre circ. systémique
Biodisponibilité du médicament
Quantité qui atteint circulation systémique
Facteurs qui diminue biodisponibilité
- Absorption incomplète
- Effet de premier passage
Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-indépendant
(quand absorption complète)
Très élevée, 95% de la dose administrée
Proche de 100% donc la SSC générée par administration orale est similaire à celle par administration IV
Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-dépendant
(quand absorption complète)
Petite
<100% donc SSC oral plus petite que SSC IV pour la même dose
médicament soumis à l’effet de premier passage/biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale/foie/poumons/coeur
Temps de demi-vie (t1/2)
Temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans le sang diminue de 50%
Constante qui reflète dE/dt et Vd
Unité de t1/2
(minute, heure)
Marquer qui détermine quand le médicament a été éliminé du patient
7 x (t1⁄2) en théorie
5 x (t1⁄2) en clinique
5 effets de l’augmentation de l’élimination
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
Diminution Cmax
Diminution tmax
Diminution SSC
Augmentation pente de déclin plus prononcée
Diminution t1/2
5 effets de la diminituiton de l’élimination
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
augmentation Cmax
augmentation tmax
augmentationSSC
diminution pente de déclin plus prononcée
augmentation t1/2
V ou F
Il faut toujours ajuster la dose d’un médicament quand ClM (Clairance métabolique) est réduite
FAUX
ça dépend de l’activité des métabolites
Dans le cas où métabolites sont pas actifs: une diminution de la clairance métabolique augmente l’intensité et la durée de l’effet = danger de toxicité !!! Afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose
Substances qui influencent Cli
Inducteurs (aug. Cli)
Inhibiteurs (dim. Cli)
Exemples d’inducteurs enzymatiques
L’exercice, le tabac, une alimentation riche en protéines, l’alcool en quantité modérée
V ou F
Les changements de liaison par une interaction médicamenteuse affectent la Cl des médicaments débit-indépendant
Vrai
fp est modifiée
V ou F
Les changements affectant le débit (i.e. vasodilatateurs) affectent Cl des médicaments débit-dépendant
Vrai
V ou F
L’activité de CYP450 diminue avec l’âge
Vrai
V ou F
La quantité de CYP450 diminue avec l’âge
Vrai
Pourquoi la Cl diminue avec l’age?
- Diminution de CYP450
- Diminution debit cardiaque
- Diminution perfusion hépatique
V ou F
Rxn de phase II sont lentes chez le nouveau-né
Vrai
capacité à conjuguer des substances endogènes est très diminuée
Pathologie hépatique diminuant clairance
Cirrhose
V ou F
Cirrhose diminue clairance des médicaments débit-indépendant
Vrai
Mais peut diminuer Cl des meds débit-dépendants si secondaire à hypertension portale
Effet de la cirrhose sur l’albumine
Diminution d’albumine
augmentation fraction libre (fp)
Maladies infectieuses/inflammatoires réduisent quantité des enzymes de phase
I
oxydation des médicaments débit- indépendants est diminuée
Pathologies physiologiques diminuant Quantité/activité de CYP450 et N-acétyltransférase
- Insuffisance respiratoire
- Hypoxie
diminution Cl de meds débit-indépendants
Effets pathologies cardiaque (i.e. insuffisance) sur clairance
diminution de cl pour médicaments débit-dépendants
