Pharmaco immunomodulants Flashcards
Quelles sont les deux principales infections fongiques
redoutées chez les patients immunosupprimés ?
- Candida
* Aspergillose
Mécanisme d’action des corticostéroïdes
• Pénètrent la cellule
• Se lient aux récepteurs glucocorticoïdes
• Diffusent ensuite dans le noyau pour inhiber la
transcription de protéines
• Inhibition de la synthèse d’interleukine 1 (IL1) par les
macrophages
- Inhibition de l’effet sur les lymphocytes T
• Inhibent la synthèse de plusieurs cytokines et médiateurs inflammatoires (IL2, IL6, TNF, PG, PAF, leucotriènes)
Effets indésirables des corticostéroïdes
GI: − Irritation gastrique − No/Vo − Augmentation appétit = gain de poids Métabolique : − ↑ glucose sanguin (diabète) − Rétention hydrosodée (↑ TA) SNC : − insomnie, agitation, excitation, irritabilité − Favoriser prise DIE AM Hémato : − ↑ GB due à une démarginalisation des neutrophiles − ↓ des lymphocytes circulants (effet lympholytique) Endocrino : − ↑ glycémie, ↑ lipides − Obésité troncale − Cushing Autres : − Cataractes − Ecchymoses − Ostéoporose
Nommez des médicaments inhibiteurs de la calcineurine et leur mécanisme d’action plus spécifique
cyclosporine et tacrolimus
• La calcineurine est une phosphatase responsable de la déphosphorylation du NFAT (qui sert à activer la
formation de plusieurs cytokines dont l’IL2).
• Ces Rx diffusent dans les lymphocytes activés et se lient à une protéine appelée immunophilline (cyclophilin ou FKBP) qui bloque la cascade de la calcineurine = inhibition de la production d’IL2 par des lymphocytes T activés (CD4) ce qui prévient l’activation et la prolifération des CD4 et CD8
*tacrolimus inhiberait en plus la production d’IL3, 4 et
d’interféron-g, TNF et de GM-CSF (facteur stimulant les
granulocytes-macrophages). Il aurait un effet possible sur les lymphocytes B en plus d’un effet anti-inflammatoire.
Quels inhibiteurs de l’HMG-CoA (statines) sont à
privilégier chez un patient sous CyA ?
• pravastatine et fluvastatine
- La cyclosporine est métabolisée au 3A4. La majorité des statines sont également métabolisées à ce CYP, sauf la fluvastatine au 2C9 et pravastatine ne subit pas de métabolisme aux P450.
Interactions de la cyclosporine
- Inhibiteurs et inducteurs 3A4 (car métabolisme à ce CYP)
- Inhibiteurs HMG-CoA (↑ risque de rhabdomyolyse)
- Ézétimibe (↑ ad 12 x [ézétimibe])
- Éviter Rx néphrotoxiques
- Nifédipine (↑ hyperplasie gingivale)
- Allopurinol
- Colchicine (↑ [colchicine] donc EI)
- Métoclopramide, dompéridone (↑ F)
- Digoxine (↑ toxicité dogoxine)
Effets indésirables cyclosporine
• GI : No/Vo, anorexie
• Cutanés : hirsutisme et hyperplasie gingivale
• SNC : tremblements, paresthésies, maux de tête,
confusion
• Hépato : augmentation de la bilirubine, AST/ALT
• Rénal : néphrotoxicité directe et indirecte (HTA)
• Dyslipidémies
Nommez des médicaments inhibiteurs de la mTOR et leur mécanisme d’action plus spécifique
Sirolimus, évérolimus
• Inhibiteur de l’activation tardive des lymphocytes T. Contrairement aux
inhibiteurs de la calcineurine, il ne bloque pas la production
d’interleukine mais la réponse des cellules T et B aux cytokines.
• Se lie aussi à une protéine intracellulaire (immunophilline) appelée
FKBP12.
• Complexe formé se lie et inhibe une enzyme, la mammalian kinase
(mTOR), laquelle est l’enzyme clé dans la progression du cycle
cellulaire.
• Propriétés inhibitrices de la prolifération des cellules des muscles lisses
ce qui pourrait théoriquement réduire l’incidence de rejet chronique (indiqué greffe rénale)
Quel effet secondaire est spécifique au sirolimus et
pour lequel le sirolimus est redouté dans un contexte
chirurgical ?
- Il ralentit la guérison des plaies
- arrêt du traitement sept à dix jours avant l’acte chirurgical et une reprise trois semaines après sous couvert d’une cicatrisation correcte.
Mécanisme d’action du cyclophosphamide en lien avec son indication dans les maladies auto-immunes
• Agent alkylant qui forme des adduits avec l’ADN et interfère avec la synthèse de l’ADN dans les lymphocytes (B > T). Il affecte donc l’immunité humorale d’où son utilisation dans les maladies autoimmunes médiées par la génération d’anticorps contre les cellules normales (granulomatose de Wegener, le lupus, l’arthrite rhumatoïde, les glomérulonéphrites et le purpura
thrombocytopénique idiopathique.)
Nommer deux méthodes pour réduire rapidement les
concentrations sanguines de MTX en cas d’effets
secondaires majeurs/intoxication ?
• dialyse haut débit (ex: CVVHDF) • carboxypeptidase G2 par voie intraveineuse (glucarpidase) • Mais disponible via PAS Autres traitements de support : • interrompre le MTX • acide folinique (Leucovorinmd) • hydratation/alcalinisation urine
Comment réduire les effets gastro-intestinaux du
MTX prescrit per os, 1 fois par semaine ?
- prescrire de l’acide folique 5 mg 1 fois par semaine (pas la même journée)
- envisager la voie parentérale
- il est possible de fractionner la dose à BID, mais toujours 1 seul jour dans la semaine. JAMAIS à tous les jours.
Interactions du méthotrexate
• AINS, sulfamidés
- peuvent augmenter la toxicité du MTX par diminution
de l’excrétion tubulaire
• Rx avec forte liaison aux protéines plasmatiques
ex: phénytoïne
• Aliments surtout produits laitiers
- diminution de la biodisponibilité
• Acide folique à dose élevée (5 mg/jour)
ou acide folinique (Leucovorinmd)
- peuvent réduire la toxicité reliée au MTX lorsqu’administrés
dans les jours suivants. Ne pas donner avant le MTX.
Effets indésirables à court et long terme du méthotrexate
Court terme • Effets GI • No/Vo • Stomatite • Diarrhée • Myélosuppression
Long terme
• Fibrose pulmonaire
• Fibrose hépatique (cirrhose)
Interactions de l’azathioprine
• Allopurinol :
• inhibe la xanthine oxydase et cause une augmentation importante des
concentrations plasmatiques d’azathioprine et de mercaptopurine.
- réduire la dose à 25-33% lorsque l’allopurinol est utilisé de façon
concomitante avec l’azathioprine.
• Sulfasalazine, olsalazine, mesalazine
- inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT)
• IECA: risque
anémie-leucopénie
• Warfarine: effet
anticoagulant
Mécanisme d’action du Mofétilmycophénolate
• MMF : ester (pro-médicament) désestérifié par les estérases plasmatiques pour être converti en son métabolite actif, l’acide mycophénolique (MPA).
• MPA inhibe l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), une enzyme qui convertit par la voie de novo l’inosine monophosphate (IMP) en guanosine monophosphate (GMP)
empêchant ainsi la prolifération des lymphocytes B et T qui sont très dépendants de cette voie pour la prolifération cellulaire.
• MPA inhibe la prolifération et les fonctions cellulaires incluant la formation d’anticorps, l’adhésion et la migration cellulaire
