Chimie et pharmaco des antinéoplasiques

Question 1

Mécanisme d’action général des agents alkylants

Answer 1

• Alkylation de l’ADN, i.e. se lient à l’ADN empêchant sa réplication
• Ils peuvent se lier à l’ADN durant n’importe quelle phase du cycle cellulaire, mais l’ADN en phase S est plus vulnérable
• Sites d’ADN vulnérables : N7 guanine, N1, N3, et N7 adénine, N3 cytosine

Question 2

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 2

Dérivés moutardes azotées (agents alkylants)

− Méchloréthamine
− Estramustine
− Chlorambucil
− Melphalan
− Cyclophosphamide
− Ifosfamide

Question 3

Quels dérivés moutardes azotées nécessitent une activation enzymatique et quel est le métabolite obtenu?

Answer 3

Cyclophosphamide

Ifosfamide
(Ifex)

L’activation par CYP450 produit une moutarde
phosphoramidé et de l’acroléine ce qui forme ensuite de Aziridinium qui est hydrolysé et se lie à la
guanine N-7.

**l’acroléine est responsable d’une toxicité
(cystite hémorragique entre-autre).
= MESNA est administrée en combinaison pour solubiliser acroléine et augmenter son élimination

(Procytox)

Question 4

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 4

Nitrosourées (agents alkylants)

− Carmustine

− Lomustine
− Sémustine
− Streptozocin

Question 5

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 5

Busulfan

Alkyle sulfonate (agents alkylants)

(Myléran®)

Question 6

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 6

ETHYLE-NIMINE (agents alkylants)

Thiotépa

Question 7

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 7

triazène (agents alkylants)

Dacarbazine
Témoxolomide

Question 8

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 8

Analogues du platine (agents alkylants)

Cisplatine
Carboplatine
Oxaliplatin

Question 9

Agent pouvant causer une cystite hémorragique

Answer 9

Cyclophosphamide (ProcytoxMD) et Ifosfamide

• agent alkylant de type dérivé moutardes azotées
• due à l’accumulation d’un
  métabolite (acroléine) au niveau de la vessie –> prendre le matin en buvant ++ d’eau

(Ifex®)

Question 10

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 10

Antracyclines (inhibiteurs de topoisomérases I et II)

Daunorubicine
Doxorubicine
Doxorubicine liposomale
Épirubicine
Idarubicine
Valrubicine

• 4 cycles (2 phényles, 1 benzoquinone et 1 cyclohexyle) liés à un sucre déoxyaminé
  (hexosamine, e.g. daunosamine).

Question 11

Interaction à surveiller avec les Antracyclines (inhibiteurs de topoisomérases I et II)

Answer 11

• Interaction possible avec antioxydants

Ils entraînent la génération de radicaux libres endommageant la
membrane cellulaire et causant des dommages à l’ADN.
Ils inhibent la réplication de l’ADN en s’intercalant dans celle-ci et
en inhibant la topoisomérase II, enzyme impliqué dans la
réparation et la réplication de l’ADN.
Ils ne sont pas spécifiques à une phase du cycle
cellulaire.

Question 12

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 12

Epipodophyllotoxines (Inhibiteurs des topoisomérases I et II)

Etoposide
Téniposide

• Composés polycycliques (4 cycles attachés ayant un groupement dioxine et un groupement lactone).

Question 13

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 13

Antracène (Inhibiteurs des topoisomérases I et II)

• Mitoxantrone (Novantrone®)

Question 14

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 14

Camptothécines (Inhibiteurs des topoisomérases I et II)

Irinotécan
Topotécan

• alcaloïde PENTAcyclique peu soluble et toxique isolé de
  Camptotheca acuminata (arbre ornemental de Chine).
• Gabarit ayant une quinoline, un indolizinone et une lactone.
• Les groupements diméthylaminométhyle et hydroxyle en position 10 et 11, respectivement augmente la solubilité et diminue la toxicité

Question 15

Mécanisme d’action des antimicrotubules

Answer 15

Ils bloquent la division de la cellule en phase M i.e. de
mitose
- par inhibition des microtubules (Alcaloïdes de la vinca et Halichondrines)
*Éribuline se lie uniquement à la fin des microtubules

• par stabilisation des microtubules (Taxanes)

Question 16

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 16

Alcaloïdes de la vinca (antimicrotubules)

Vinblastine (Velbe®)
Vincristine (Oncovin®)
Vindésine (Eldésine®)
Vinorelbine (Navelbine®)

• Composés polycycliques (5 et 3 cycles attachés).
• 2 groupements « indoles » et 1 groupement indolizine

Question 17

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques

Answer 17

Taxanes (antimicrotubules)

Paclitaxel (Taxol®)
Paclitaxel en nanoparticules lié à l’albumine (Abraxane®)
Docétaxel (Taxotère®)

Question 18

Quels antinéoplasiques nécessitent de la dexaméthasone PO pré chimio et post chimio?

Answer 18

Docétaxel et Paclitaxel

• taxanes (antimétabolites)
• Réactions d’hypersensibilité

Question 19

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d’action spécifique

Answer 19

Antagonistes des folates (antimétabolites)

• Méthotrexate : inhibe la dihydrofolate réductase
• Raltitrexed : inhibe la dihydrofolate réductase + la thymidylate synthase
• Pemetrexed : inhibe la dihydrofolate réductase + la thymidylate synthase

= Inhibition de la formation des précurseurs pour la synthèse
de la thymidine (nucléotides pyrimidiques)

Question 20

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d’action spécifique

Answer 20

Analogues de pyrimidines (antimétabolites)

• Capécitabine : métabolisé par la
  thymidine phosphorylase (dThdPase) au site
  de la tumeur en 5-FU
• Cytarabine : Anabolisé en triphosphate ce qui inhibe la synthèse de la désoxycytidine et des polymérases impliquées dans la
  synthèse de l’ADN
• 5-Fluorouracile : empêche la synthèse de la
  thymidine via l’inhibition de la thymidylate synthétase
  (complexe ternaire fluoré)
• Gemcitabine : Anabolisé en diphosphate ce qui inhibe la ribonucléotide réductase, une action qui réduit le bassin des désoxynucléotides

Question 21

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d’action spécifique

Answer 21

Analogue des purines (antimétabolites)

• Mercaptopurine et 6-Thioguanine : Inhibition d’enzymes impliquées dans la biosynthèse des purines et incorporation dans l’ADN et
  l’ARN (à la place de la guanine) ce qui empêche la synthèse d’ADN par terminaison de chaîne.
• Cladribine, Fludarabine et Clofarabine : Inhibition de la ribonucléotide réductase (réduit le bassin des désoxynucléotides) et
  inhibition de l’ADN polymérases

*clofarabine perturbe la membrane mitochondriale

• Nelarabine : Métabolisation en ARA-GTP qui
  s’incorpore dans l’ADN inhibant sa synthèse
  (terminaison de chaîne).

Question 22

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d’action spécifique

Answer 22

Hydroxyurée (Hydréa®)
- classe autres
- Converti in vivo en radical libre nitroxide, diffuse dans la cellule
et inhibe la ribonucléotide réductase

Question 23

Quels antinéoplasiques peuvent causer une toxicité pulmonaire ?

Answer 23

• bléomycine
• méthotrexate (rare)
• lomustine (rare)
• busulfan (très rare)

Question 24

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d’antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d’action spécifique

Answer 24

Vorinostat (Zolinza®)

• Les histone désacétylases (HDAC) sont une classe d’enzymes enlevant les groupements acétyles des acétyllysine sur les histones et également d’autres protéines.
• Le vorinostat inhibe les HDAC résultant en une accumulation d’histones et de protéines acétylées changeant l’expression de gènes spécifiques et de protéines importantes pour le maintien et le développement de certains cancers.

Question 25

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Answer 25

Fulvestrant (Faslodex®) - anti-oestrogène (thérapies anti-hormonales) - antagoniste pur (aucune activité agoniste) de ERα et ERβ en plus d’être un « ER downregulator » i.e. qui stimule la dégradation des ER.

Question 26

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Answer 26

Tamoxifene (Faslodex) - SERM (thérapie anti-hormonale) - commercialisé sous forme isomère Z (cis) et métabolisé par hydroxylation en position 4 et par N-déméthylation en 4-Hydroxy-N-desméthyltamoxifène (Endoxifen) - Activité oestrogénique sélective en regard des tissus : • Agoniste au niveau des os, du cerveau, du système cardiovasculaire et du foie \*risque de cancer de l'endomètre et d'évènements thromboemboliques en raison de cet effet agoniste (qui peut aussi être bénéfique pour les os et le coeur) • Antagoniste au niveau du sein (effet anticancéreux)

Question 27

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Answer 27

Inhibiteurs de l'aromatase (thérapies anti-hormonales) - L'aromatase transforme respectivement l’androstènedione et la testostérone en estrone et estradiol. Son inhibition empêche donc la formation d'oestrogènes, qui stimulent la croissance et la prolifération des cancers hormono-dépendants (cancers du sein). Anastrozole Létrozole Exémestane (structure de base différente, puisque est un analogue structurel de l’androstènedione et va se lier de manière covalente à l’aromatase)

Question 28

Nommez les médicaments agonistes de la LHRH ainsi que leurs relations structure-activité

Answer 28

Leuprolide Goséréline Buséréline Triptoréline - Une substitution à l’acide aminé 6 protège de la protéolyse (car la dégradation métabolique sur cet acide aminé de la LHRH est rapide, causant une T1/2 très courte = 2- 4 min) alors qu’une substitution en C-terminal améliore l’affinité au récepteur - Les agonistes de la LHRH causent initialement une stimulation transitoire (flare-up effect), puis une désensibilisation des récepteurs (saturation) qui se traduit par une inhibition de la sécrétion de la FSH et de la LH par l’hypophyse antérieure

Question 29

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Answer 29

Acétate de mégestrol - progestatif (thérapie antihormonale) - Son action antinéoplasique sur le carcinome du sein n’est pas encore totalement connu. Elle pourrait résulter d'une inhibition de la production de gonadotrophine hypophysaire qui entraîne une diminution de la sécrétion d'oestrogènes | (Megace®)

Question 30

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Answer 30

Antiandrogènes nonstéroïdiens (thérapies anti-hormonales) - bloquent la fixation de la testostérone et de la DHT au niveau des récepteurs androgéniques des cellules cancéreuses de la prostate. - cycle aromatique substitué en position 4 par groupement azoté (NO2 ou CN), en position 3 par un groupement CF3 et en position 1 par une fonction amide Flutamide (Euflex®) - transformé en Hydroxyflutamide (métabolite actif) Nilutamide (Anandron®) Bicalutamide (Casodex®) - mélange racémique, c’est l’énantiomère R qui est actif Enzalutamide (Xtandi®) affinité 5-fois supérieure au bicalutamide pour les récepteurs androgéniques. (Super Antiandrogène)

Question 31

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Answer 31

Cyprotérone acétate (Androcure®) - Antiandrogène stéroïdien - Analogue chimique des androgènes et des dérivés de la progestérone. - Bloque la fixation de la DHT aux AR spécifiques aux cellules prostatiques cancéreuses. - Aussi utilisé en conjugaison avec de l’éthinyl estradiol pour traiter l’acné (Diane-35). - Effet inhibiteur sur l’axe hypothalamo-hypophysaire en inhibant la sécrétion de la LH, ce qui entraîne une diminution de la production testiculaire (effet progestatif et antigonadotrope).

Question 32

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Answer 32

Abiratérone (Zytiga®) - Inhibiteur de la biosynthèse des androgènes via blocage irréversible du CYP17A1 - Précautions interactions (substrat du CYP 3A4, puissant inhibiteur du CYP 1A2 et CYP 2D6 et inhibiteur modéré du CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP 3A4/5)