PHARMACO - Cours 2 (20 NOV) Flashcards
Le passage du Rx à partir du sang vers le tissu cible (distribution) implique la diffusion du Rx au travers les membranes
La diffusion est influencée par quoi?
- Débit sanguin et vascularisation
- Capacité du Rx à traverser les membranes
- Vitesse de diffusion
2 et 3 dépendande de :
- Caractéristiques physioco-chimiques
- Capillaires
- Liaison protéiques
Quelle est la relation entre la diffusion des médicaments et le débit sanguin + vascularisation?
- La distribution est plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
- La distribution est influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
Quelles sont les caractéristiques physico-chimiques du médicament qui influence sa capacité à franchir la paroi des capillaires (et sa vitesse)?
- Dimension moléculaire
- Degré d’ionisation
- Liposolubilité
+++ Gaz et petites molécules liposolubles ++ Molécules liposolubles. + Molécules hydrosolubles
- Gradient de concentration (entre le sang et le milieu interstitiel)
Quelles sont les caractéristiques des capillaires concernant la distribution d’un médicament?
Les types de passage dans les capillaires
Capillaire = 1ière barrière au passage des Rx
- Passage transcellulaire
- Diffusion
- Transcytose (endocytose + exocytose)
2. Passage paracellulaire
- Jonction cellulaire et fente intercellulaire
- Pore ou fenestration
Nommez les différents types de capillaires.
- Capillaire continu
- Capillaire fenestré
- Capillaire discontinu ou sinusoïde
Décrire la structure du capillaire continu
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Espace (fente) intercellulaire
Les capillaires continus sont perméables à quoi?
- substances liposolubles (O2, CO2, lipides)
- solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
Ou retrouve-t-on les capillaires continus?
- Muscles squelettiques
- Tissu conjonctif
- Poumons
- Peau
- Coeur
Les capillaires continus peuvent aussi se retrouvé dans un autre organe dans lequel ils auront une certaine particularité. C’est quoi?
Capillaire de l’encéphale qui forme la barrière hémato-encéphalique
Décrire la structure du capillaire de l’encéphale
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète
- Jonction très serrée: circonscrit entièrement les cellules endothéliales
- Pas d’espace intercellulaire
- Présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur membrane basale
Quelles est la conséquence de la structure des capillaires de l’encéphale?
Il est beaucoup plus difficile pour une molécule provenant de la circulation d’atteindre le
fluide interstitiel cérébral.
Décrire structure des capillaires fenestrés
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Fente intercellulaire
- Présence de pores ou fenestrations a/n cellules endothéliales
Quelle est la conséquence de la présence de pores ou de fenestration dans les capillaires fenestrés?
Perméabilité aux liquides et solutés supérieure à celle des capillaires continus
Ou retrouve-t-on les capillaires fenestrés?
Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat:
- reins
- villosités de intestin grêle
- plexus choroïdes des ventricules cérébraux
- certaines glandes endocrines
Décrire la structure des capillaires discontinus/sinusoïdes
- Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires
- Grande lumière irrégulière et trouée
- Membrane basale absente ou incomplète
- Moins de jonctions serrées
- Fentes intercellulaires très larges
Quelles sont les conséquences des capillaires discontinus?
Les grosses molécules et cellules sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et vice versa.
Ou retrouve-t-on les capillaires discontinus/sinusoïdes?
- Foie
- Tissu lymphoïde (la rate)
- Moelle osseuse
- Certaines glandes endocrines
Relation entre liaison protéique et la diffusion des médicaments
- Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité. Cette liaison est réversible et en équilibre.
- Médicament libre + protéine ⇔ Complexe médicament-protéine
- Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.
Jusqu’à présent, nous avons mentionné que la capacité du Rx à traverser les membranes dépendait de:
- Des caractères physico-chimique
- Des capillaires
- Et ???
De la liaison protéique
Quelles sont les deux caractéristiques de la liaison des Rx aux protéines plasmatique?
- Ces liaisons sont réversible
- Ces liaisons sont à l’équilibre
Médicament libre + protéine = complexe médicament/protéine!
Vrai ou faux
Les complexes médicament/protéine sont important car ils peuvent diffuser à travers les membranes biologiques.
Faux!
Seule la fraction libre des Rx peut diffuser à travers les membranes biologiques
Quel est le pourcentage de fixation d’un Rx aux protéines plasmatique?
C’est propre au chaque Rx
Ça peut aller de 25% à 98%
Ex: Diazépam, 96% des molécules présentes dans le plasma d’un patient sont liées à l’albumine et seulement 4% sont libres. La fraction liée est en quelque sorte stockée dans le sang.
La liaison aux protéines plasmatiques contribue à réduire la vitesse de distribution et la quantité de Rx aux sites d’action. Par conséquent, qu’est ce que ces liaisons influences?
- le délai d’entrée en action du Rx (augmente)
- l’intensité de la réponse pharmacologique (diminue)
- la durée d’action du Rx (augmente)
Expliquez le concept de réservoir de Rx
À mesure que la fraction libre quitte la circulation, le complexe Rx/protéine se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour diffusion.
Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx ⇒ prolonge la durée d’action du Rx par libération continue.
Quelle est la protéine plasmatique principale à relier les Rx?
- L’albumine (35-44 g/l)
- Alpha-1-glycoprotéine acide (1-3 g/l)
- Lipoprotéine
Quel Rx l’abumine lie préférentiellement?
- Rx acides faibles (forte affinité)
- Peut lier des Rx bases faibles (faible affinité)
- Ex: barbituriques, antibiotiques (pénicilline, tétracycline, streptomycine), aspirine, anxiolytiques, digoxine, warfarine
Quel Rx l’alpha-1- glycoprotéine acide lie préférentiellement?
liaison avec les médicaments à bases faibles.
Quel Rx les lipoprotéines (HDL, LDL,VLDL) lient-elles préférentiellement?
liaison avec les médicaments à bases faibles.
Nommez les facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques
- Affinité (avec la protéine)
- Saturabilité des sites de liaison (dose élevé)
- Modification des protéines plasmatiques (augmentation ou diminution)
- Possibilité d’interaction
Quelle serait la conséquence d’une modification de la concentration de protéines plasmatiques. Êtes-vous en mesure de donner un exemple?
Ça l’affecterais l’équilibre entre la fraction Rx libre et lié
Ex: Une diminution de l’albumine → Grossesse, syndrome, néphrotique, dénutrition, grand brulés, cirrhose
Expliquez ce qu’est la possibilité d’interaction
(les facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques)
- la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre.
- Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets indésirables, effets toxiques)
L’influence du pourcentage de fixation sur le déplacement protéique.
Considérons un Rx (PA-3) qui provoque un déplacement de 2% de 2 autres PA (PA-1 et PA-2) fixés à l’albumine (à 98% pour PA-1 et 30% pour PA-2).
Selon vous, la conséquence de ce « léger » déplacement est-elle la même pour PA1 et PA2?
Non! Un faible déplacement d’un Rx fortement lié a un impact plus important sur la fraction libre du Rx, qui elle est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaires préjudiciables pour le patient
Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. En quoi cette accumulation contribue-t-elle?
- ↓ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
- surestimer le volume de distribution du Rx.
Quelles sont les conséquences reliées à cette accumulation de Rx (dans les tissus)?
- Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
- Peut prolonger la durée d’action du Rx
- Peut réduire intensité de l’effet pharmacologique recherché
- Une plus grande quantité de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché.
- Danger si le Rx accumulé est subitement libéré
Nommez un exemple de conséquence relié à l’accumulation de Rx dans un tissu
- La chloroquine en se liant aux acides nucléiques du noyau cellulaire peut atteindre dans le foie (principal tissu de mise en réserve) une concentration égale à 200-700 fois celle du plasma.
- Accumulation de tétracycline dans les os et les dents par chélation de Ca2+
Volume apparent de distribution: La distribution réelle d’un Rx est difficile quantifier vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.
vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.
Décrire : Vd
- Vd est une mesure directe de l’importance de la distribution des Rx.
- Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex. Liposolubilité, etc.)
Quel est le Vd d’un Rx s’il est incapable de traverser les capillaires?
Vd égal au plasma, soit ~3.5 l
Quel est le Vd d’un Rx s’il est capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires?
Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit ~13.5 l
Quel est le Vd d’un Rx s’il est capable de traverser toutes les membranes biologiques?
aura un Vd égal au contenu total en eau, soit ~ 40 l
Comment calculer le volume de distribution
Vd = (Dose administrée)/Co
où
- Vd = volume « apparent » de distribution
- Co = concentration plasmatique totale initiale du Rx à l’équilibre (après distribution mais avant élimination)
Qu’est-ce qui détermine la durée d’action d’un médicament?
La combinaison des processus de biotransformation, de redistribution tissulaire et d’excrétion détermine la durée d’action du médicament.
Définir : Biotransformation
Processus irréversibles par lequel la structure chimique d’un Rx subit une (ou plusieurs) transformation(s) chimique(s) via des réactions catalysées par des enzymes.
Objectif de la biotransformation
faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles
introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
Quel est le principal site de transformation
Le foie
La biotransformation génère parfois des métabolistes. Ces métabolites peuvent être comment?
- actifs
- porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule-mère
- plus longue durée d’effet
- toxique