Partie II Flashcards
Quelle est la vitesse de répartition du PA dans les organes bien irrigués pour les med en IV
20 à 45 secondes
L’administration IM est réalisée dans une région localisée sous la forme de _
Dépot
Quel sont les facteurs susceptibles de modifier l’absorption d’un med IM
Facteurs relatif à
l’organisme receveur
au site d’administration
au PA
L’absorption du PA à partir de dépot se fait selon un processus d’ordre _.
Donc… (effets sur la vitesse d’absorption)
Premier
Donc, vitesse d’absorption est donc proportionnelle à la qté de PA restant dans le dépot.
L’absorption est d’abord rapide, puis la vitesse ralentit progressivement
Facteurs susecptible de modifier l’abso. IM du PA par rapport à l’organisme receveur
Age du sujet
Taille et poids du sujet
Température corporelle
Pour une admin IM, que signifie une basse température corporelle
Augmentation de la durée de l’action (circulation systémique concentrée au niveau des organes vitaux et non au niveau des muscles de la jambe par ex)
VF? L’absorption est meilleure chez l’homme que chez la femme
Vrai
La paroi du capillaire jour le rôle de membrane lipidique, cette dernière laisse donc passer les substances _ rapidement à partir de toute la surface.
Que cela implique-t-il pour les autres substances
lipidiques
Pour les substances hydrosolubles, il doivent passer à travers des pores (surface possible beaucoup plus petite)
VF? Les petites molécules sont absorbées plus rapidement que les grosses molécules
Vrai
Que cause le pH du milieu sur le PA dans les muscles (IM)
On peut observer une précipitation ce qui provoque une cristallisation du PA.
Ainsi, sa dissolution lente peut entraîner soit une action prolongée, soit une impossibilité de détecter des concentrations plasmatiques
(IM) Après la libération du PA de sa forme pharmaceutique, sa vitesse de diffusion est fonction de la _ du tissus au point d’injection
Viscosité (qui est très souvent hétérogène)
(IM) Est-ce mieux d’administrer un grand volume ou un petit volume pour une meilleure absorption? Expliquer.
Un petit volume.
On évite la compression mécanique des capillaires
Volume limité entre 2 et 5 mL
Volume d’injection SC
Plus petit que IM (0,5 à 2mL)
Est-ce l’absorption par voie SC ou IM qui est la plus lente?
Pourquoi?
La voie SC est habituellement plus lente que celle IM en raison de la circulation sanguine plus faible.
Que cause le refroidissement lors d’injection SC?
Provoque une vasoconstriction locale, ce qui augmente la durée de l’absorption
VF? Un médicament dissout est nécessairement libéré et disponible.
Faux. Un PA est dispo quand il se trouve sous la forme qui lui permet de franchir la barrière épithéliale
Comment doivent être les formes solides pour être à libération rapide?
Vitesse de désagrégation très courte et une vitesse de dissolution élevée
Quelle est la forme pharmaceutique où la substance active est la plus rapidement disponible pour l’absorption
Solutions.
L’étape de dissolution est franchie avant l’administration
Quelle forme pharmaceutique est instable thermodynamiquement
Les émulsions
Comment se fait l’absorption des émulsions?
Description des étapes réelles difficile
L’absorption peut s’effectuer à partir de 3 constituants du système dispersé (PA, micelle, gouttelette d’huile)
Dans les suspensions, le PA se trouve en grande partie à l’état _, mais une certaine fraction est également _ dans la phase externe liquide (solution saturée).
solide
solubilisée
Caractéristiques de la phase externe liquide des suspensions?
Elle demeure constante aussi longtemps que le volume et la composition de cette dernière ne sont pas modifiés
Quelles sont les 2 plus importants facteurs qui sont susceptibles de modifier les conditions de mise à disposition des suspensions?
Taille des particules
État cristallin
Que cause la taille des particules sur les conditions de mise à disposition des suspensions?
La vitesse de dissolution est d’autant plus élevée que le solide est plus finement divisé (en raison de l’augmentation de l’interface solide-liquide)
Valable que si l’hydrophilie de la poudre permet que chaque particule soit entourée de liquide
Que cause l’état cristallin sur les conditions de mise à disposition des suspensions?
Plusieurs formes cristallines
Propriétés physiques de ces différentes formes (en particulier leur solubilité) diffèrent de sorte que l’on observe parfois des variations de vitesse d’absorption et de biodisponibilité
Que contiennent en général les capsules molles?
Solutions, suspensions, émulsions
De quel ordre est l’ouverte de l’enveloppe de gélatine molle (capsules molles)
Processus d’ouverture rapide
3 à 8 minutes
(Capsules molles) Les facteurs influençant la biodisponibilité sont :
pH du milieu
Variations du pH gastrique
Entreposage
Interactions contenants-contenus
Que cause le pH du milieu sur la biodispo des capsules molles
pH bas = dissolution plus rapide
Que causent les variations du pH gastrique sur les capsules molles
Éventuelles modif du temps de dissolution ainsi que des conditions d’admin
Que peuvent causer les interactions contenants-contenus pour les capsules molles
Migration du PA dans l’enveloppe gélatineuse où il n’est alors plus dispo (Diminution de la biodispo)
Qu’implique la mise à disposition sur la structure des comprimés dans l’organisme?
Leur destruction (désintégration + désagrégation!!)
Les formes à libération prolongée désignent les formes qui non seulement _ la libération du PA, mais qui également la _
prolongent (ralentissent)
Diffèrent (retardent)
2 types de formes à libération prolongée
Formes matricielles
Formes enrobées
Ex de formes matricielles
Matrice inerte (insoluble)
Matrice hydrophile
Matrice lipidique
Ex de formes enrobées
Enrobages entérosolubles
Enrobages insolubles perméables
Est ce que les matrices inertes sont influencés grandement par les variables physiologiques
Non. Très peu
Quelle est la mécanique des matrices inertes
La fluide digestif pénètre par capillarité dans le réseau poreux
La poudre médicamenteuse se dissout progressivement avec accroissement de la porosité
Qu’est ce qu’une matrice hydrophiles
un mélange d’une ou plusieurs PA avec un agent gélifiant
Quelles sont les étapes de la libération du PA pour les matrice hydrophiles
Au contact de l’eau ou des fluides digestifs, une très petite fraction de la substance active se dissout rapidement.
Puis, pénétration progressive du solvant permet l’hydratation du système et la gélification des macromolécules
Lesquelles forment une couche visqueuse de plus en plus épaisse à partir de laquelle la SA est libérée après dissolution et diffusion du gel
Que se passe-t-il avec la matrice hydrophile une fois hydratée
Elle traversera le tractus GI sans se désagréger, mais en ramollissant et en augmentant de volume
À quoi sert la masse gélatineuse dans les matrices hydrophiles
Elle s’oppose à la libération rapide et elle régularise également la pénétration du liquide à l’intérieur du comprimé.
Le véhicule des matrices lipidiques est constitué de quoi?
de glycérine, de cires, d’alcools, d’acides gras ou de dérivés lipidiques plus complexes
Une fois ingéré, que se passe-t-il avec une matrice lipidique
Érosion enzymatique due à l’action des lipases possible
Acides gras sont lentement et partiellement solubilisés en milieu intestinal
Que permet la porosité des matrices lipidiques
Permet une libération de même type que celle décrite pour les matrices inertes, c’est-à-dire par diffusion du soluté
Synonyme d’enrobages entérosolubles
gastro-résistants
À quoi servent les enrobages entérosolubles
Retarder le début de la libération sans qu’il y ait une diminution de la vitesse
Quel est le principal paramètre qui règle la dissolution des enrobages entérosolubles?
+ Quoi d’autres?
le pH de l’intestin grêle
Les sels biliaires et les lipases peuvent aussi affecter la dissolution
Quelle est la structure des enrobages insolubles perméables
Barrière poreuse qui assure une libération progressive par diffusion.
Libération du PA pour les enrobages insolubles perméables
Films insolubles laissent pénétrer l’eau qui dissout la SA.
Diffusera alors à travers la membrane grâce à des pores
À quoi servent les sytèmes à libération contrôlée
Assurent un réel contrôle sur la cinétique de libération, que l’on veut le plus souvent d’ordre zéro
Est ce que les conditions environnantes influencent significativement sur les performances du systèmes à libération contrôlée
Non.
Quel est le principe de libération des systèmes à libération contrôlée
Repose sur la pression osmotique.
La libération ne demeure constante que dans la mesure où la saturation à l’intérieur de la mini-pompe est maintenue
Qu’est ce que des pro-médicaments
Dérivés devant subir une biotransformation enzymatique (au niveau de l’intestin, de la paroi intestinal, sang, foie, rein, tissus néoplasiques…) pour pouvoir exercer leur effet pharmacologique
Le concept de pro-médicament s’applique autant aux molécules de PA qu’à la forme pharmaceutique
Faux. Seulement aux molécules de principe actif
Comment est l’absorption pour les med SL
PA libérés passent directement de la forme vers la muqueuse (pour une absorption directe à travers le cellules épithéliales de la zone d’administration)
Évite le premier passage
Que se passe-t-il avec l’excès de la solution SL?
Elle est déglutie, ce qui permettra au PA d’avoir une absorption gastro-intestinale
Pourquoi peut-il y avoir 2 pics dans un graphique de concentrations plasmatiques pour les formes SL?
1er = absorption SL 2ième = absorption GI
Pourquoi utiliser la voie IR (4)
Activité locale
Autres voies difficilement utilisables
PA inactivés par les sécrétions GI (qui est acide) ou qu’ils risquent de subir une altération importante au cours du premier passage hépatique
Goût désagréable
Inconvénients de la voie IR
Début de l’activité thérapeutique est quelquefois plus tardif que par les autres voies
Qté totale absorbée semble quelquefois inférieure à celle po
Comment un med IR peut aller au dela du rectum?
Par le système veineux hémorroïdal
Par les vaisseaux lymphatiques
VF? Le suppositoire doit libérer immédiatement son PA?
Vrai.
En raison de son mode d’admin et du réflexe de rejet
Pourquoi le pH du liquide rectal a un impact sur l’absorption du med IR
Absorption par diffusion passive au niveau de la membrane donc dépend étroitement du pH et du pKa du pH
2 étapes de l’absorption percutanée
À partir du milieu extérieur dans la peau même
À partir des structures cutanées par la circulation sanguine et lymphatique
La peau est formée successivement par:
Film lipidique (facile à franchir)
Couche cornée (la plus perméable)
Couche de Malpighi (perméabilité sélective)
La pénétration à travers la peau se fait : (4)
Par diffusion à travers la couche cornée
Diffusion par les conduits des glandes sudoripares (peu important)
Dans les follicules pileux
Certains substances s’accumulent dans la couche cornée et sont donc libérées sur plusieurs jours (EFFET RÉSERVOIR)
Facteurs physiologiques pouvant affecter l’absorption percutanée
État de la peau
Débit sanguin (lors de lésion, le débit sanguin augmente)
Site d’absorption (épaisseur de la couche cornée)
Teneur en eau de la peau (pansement occlusif=humidité)
À quoi sert la voie pulmonaire
Sert à introduire les Rx dans les alvéoles pulmonaires
Effet local
Avantages de la voie pulmonaire
Évite les sucs gastriques sur des composés parfois fragiles
On peut dire qu’une admin pulmonaire est très semblable à la valeur d’une admin IV
Vrai (parfois la même valeur)
4 étapes de l’admin pulmonaire
Transit
Captation et le dépôt
Rétention et clairance
Absorption
Expliquer le cheminement (transit) des particules (pulm)
Cavité buccale - trachée - bronches - bronchioles - canaux alvéolaires - alvéoles pulmonaires
Facteurs qui influencent le transit (pulm)
Taille des particules Mode de respiration Flux gazeux Humidité Température
Que cause un mode de respiration lent (pulm)
Peut augmenter le temps de séjour
Que cause un flux gazeux lent? (pulm)
Réduit la turbulence (les particules qui se heurtent et qui se déposent sur différentes partie de l’appareil respiratoire) qui fait en sorte d’augmenter la pénétration
Que cause l’humidité sur le transit (pulm)?
Absorption d’eau = diamètre augmente = dépôt prématuré
Que cause la température sur le transit (pulm)?
Augmentation du diamètre des particules pour les températures inférieures et une condensation si la température est supérieure
Best = administrer les particules à la température du corps (pas possible)
Par quoi est influencé la rétention et la clairance (pulm)
Vitesse de dissolution et de diffusion à travers le manteau muqueux
Élimination des particules par des mouvements ciliaires
Où se fait l’absorption? (pulm)
+Site privilégié
Nez Bouche Pharynx Trachée Bronche Alvéoles (privilégié!! Très perfusé)
Quelle est la principale chose qui détermine l’importance de l’absorption? (pulm)
Le diamètre des particules
Qu’est ce qui gêne l’absorption (oculaire)
la sécrétion et l’écoulement des larmes et de l’humeur muqueuse + la structure de la cornée
Temps très bref avec l’oeil
2 façons de pénétration oculaire
Par voie orale ou parentérale: Diffusion du sang vers les fluides oculaires (conjonctive)
Instillation: à travers la cornée
Facteurs physiologiques qui modifie la disponibilité des PA (oculaire)
Lésions
Rx qui se fixent aux protéines dans les larmes (= perte d’activité)
Facteurs physicochimiques qui modifie la disponibilité des PA (oculaire)
Perméabilité de la cornée Larmoiement Tonicité pH Concentration en PA
Que causent des solutions hypertoniques sur la dispo du PA (oculaire)
relativement bien tolérées
Que causent des solutions hypotoniques sur la dispo du PA (oculaire)
Moins bien tolérées
Provoquent une augmentation de la perméabilité
À quel pH est-ce irritant pour les yeux
pH doit être entre 7,4 et 9,6
Qu’est ce que la pharmacocinétique clinique
Ajustement des doses de med en regardant les concentrations plasmatiques
Exemples qui restreignent les prélèvements sanguins
état du malade
qté de sang prélevé
temps des infirmières
Les paramètres pharmacocinétiques des nouveaux med sont presque toujours connus comme
Cpmax
T1/2
Vd
CL (Clairance)
Qu’est ce que la clairance
capacité à l’organisme à éliminer la substance
Les études de pharmacocinétique chez les populations malades sont impératives pour de bons résultats.
Faux. Il se font rares
Quel est le modèle le plus utilisé comme simplification en PK?
Le modèle monocompartimental
À quoi sert le modèle monocompartimental
Aide à déterminer les paramètres PK importants
modèle monocompartimental
Tous les organes, tissus et fluides de l’organisme font partie du même compartiment.
On suppose que le med se distribue instantanément et de manière UNIFORME dans tout l’organisme
Pourquoi utiliser le modèle bicompartimental
utilisé pour med qui ne se distribuent pas instantanément dans l’organisme, même après une dose en bolus IV
Distribution des med selon le modèle bicompartimental
Distribuent rapidement dans la circ syst et dans ls organes les mieux perfusés comme le foie et les reins
Par la suit, distribution plus lente dans les autres parties (tissus)
À quoi servent les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps
À calculer des paramètres comme l’absorption, la distribution et l’élimination
d’interpréter une posologie
De reconnaître une interaction médicamenteuse
etc
Aire sous la courbe
N’est pas égale à la dose
Exposition totale du corps au med
Est-ce nécessaire de tracer le graphique des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour trouver le temps de demi vie (T1/2)?
Non…C’est le temps nécessaire pour que la concentration (quantité) du médicament dans l’organisme diminue de moitié.
Tous les aspects du devenir du PA dans l’organisme sont soumis à des vitesse de _ ou de _ variables
transfert ou de réaction
Une cinétique d’ordre premier signifie que la vitesse de réaction est _ à la qté (A pour amount) pour à la concentration sanguine du med
proportionnelle
la constante k s’exprime en unité de _
temps^-1 (h^-1)
En PK, la vitesse signifie une unité de _ par unité de _
masse par unité de temps
Pour les med, quelle est la variable dépendante?
Indépendante?
Qté ou concentration = dépendante
Temps = indépendante
Qu’exprime dA/dt
vitesse de changement
Qu’est ce que ke
constante de vitesse d’élimination (signe neg = diminution de la qté)
Calcul diff. Def mathématique
Dérivée obtenue par différenciation
CAlcul diff. Def géométrique
Pente de la tangente à la courbe en un point donné
Lorsque la vitesse de Rx est proportionnelle à la qté de med, cette vitesse est d’ordre
1
Pour un ordre 1, la vitesse d’élimination se fait comment?
Plus rapidement au début et moins rapidement dans le temps (proportionnelle à la qté)
VF? Ke varie en fonction du temps et de la qté résiduelle
Faux. Ne varie pas en fonction de ni l’un ni l’autre
Quel variable est relié à la pente et au T1/2
Ke
À quel occasion, y-a-t-il une modif du Ke
Si insuffisance rénale, lors d’une dose élevée (saturation des enzymes), changement du T1/2 (qui ne change pas normalement)
Une diminution du T1/2 à quel effet sur le Ke
Augmente
Qu’exprime Ke
Qu’une fraction de la qté résiduelle est éliminée par unité de temps
Comment se calcule Ke
Se calcule selon la pente
Pour un ordre 0, la vitesse de réaction est _ de la qté ou concentration du med
indépendante
Dans quelles situations avons-nous un ordre 0?
Saturation des enzymes de biotransformation
L’absorption et l’excrétion se font par des transporteurs qui peuvent être saturés
Certaines formes pharm sont fabriquées et formulées de façon à permettre la libération du PA par un processus d’ordre 0 (perfusion, pompe osmotique..)
Comment distinguer un ordre 0 sur les graphiques
Concentration vs temps = ligne droite
Semi-log = courbe
Def. Homogénéité cinéique
Relation prévisible et proportionnelle entre les concentrations plasmatiques et les concentrations tissulaires (au site d’action)
VF? Les concentrations plasmatiques égalent les concentrations dans les tissu
Faux. Les concentrations plasmatiques reflètent les variations des concentration dans le temps
Sur quoi est établie l’écart thérapeutique
Sur l’homogénéité cinétique
L’homogénéité cinétique est essentielle pour les _ faites en PK clinique
suppositoires
Def. Biodisponibilité
Qté relative de PA absorbée à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle s’effectue ce processus
Def. Bioéquivalence
Produits harm qui possèdent une BIODISPONIBILITÉ SIMILAIRE, c’est-à-dire qui ne sont pas significativement différent en regard à la vitesse d’absorption et de la quantité absorbée lorsqu’il sont données aux mêmes concentrations molaires et dans des conditions expérimentales semblables
Pourquoi faire une étude de biodispo? (11)
Formulation d’un nouveau PA
Modif de la qté de PA dans le med
Changement de la voie d’admin
Nouvelle forme pharmaceutique
Modif de la posologie
Modif de la formulation du med
Étude de variabilité des lots de fabrication
Étude de l’influence des facteurs physiologiques
Étude de l’influence des facteurs circadiens
Étude de l’interaction entre 2 ou plusieurs PA
Évaluation de la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques semblables ou non
À quoi sert la biodispo absolue
Destinée à évaluer l’intérêt d’une voie d’admin par rapport à la voie IV qui est considérée comme la référence
Comment est déterminée la biodispo absolue
PAr rapport à l’ASC des concentrations plasmatiques, sanguines, salivaires… après admin du PA par la voie choisir sur l’ASC après admin du PA par voie IV
Si la clairance est la même pour les 2 voies…F=
ASCorale/ASC IV
Si la même dose de PA est impossible à admin (IV vs po par ex) … F=
ASCorale x dose IV /
ASC iV v dose orale
Causes probables d’une diminution de la biodispo absolue
Absorption insuffisante Faible liposolubilité Premier passage intestinal Premier passage membranaire Premier passage hépatique
Que permet la biodispo relative
Permet d’apprécier la bioéquivalence de 2 formes pharmaceutiques par l’égalité de leurs biodisponibilités
Comment se calcule la biodispo relative
Comparer la quantité biodisponible de PA è partir de 2 formes pharmaceutiques identiques ou différentes soit par la même voie ou par une autre voie.
Paramètres à évaluer pour la biodisponibilité relative
ASC (quantitatif)
Vitesse d’absorption (cinétique)
Comment est exprimée la biodispo relative
En terme de pourcentage
Comment peut-on juger de la bioéquivalence sur les graphiques
Si les courbes sont superposables = équivalences (Ka égales)!! plus important
OU
Par l’égalité des Cmax et des Tmax
La constante de vitesse d’absorption est souvent évaluée par..
Cmax
Temps pour l’obtention de la Cmax (Tmax)
Si la CME est connue, la bioéquivalence peut être déterminée en comparant les paramètre reliés à l’effet thrapeutique (3)
Début de l’effet (temps pour atteindre CME)
Durée de l’effet ( concentration au dessus de la CME)
Intensité de l’effet
La biodispo peut être évaluée en dosant … (3)
Le PA dans les liquides biologiques
PA inchangé
Le ou les principaux métabolites
L’établissement du protocole repose sur 3 points
Les sujets
Méthode de dosage
Conditions expérimentales
(Protocole) Méthodes de dosage
Sensible
Spécifique
(Protocole) Conditions expérimentales
Fréquence des prélèvements Durée des prélèvements Essai croisé ou non croisé Randomisation Nombre de sujet Analyses statistiques Posologie ou rythme d'admin Choix de la forme de référence Alimentation
À quoi sert le croisement des administrateurs
Indispensable pour réduire la variabilité inter et intra-sujets
Le croisement nécessaire pour une bonne interprétation doit être réalisée après un temps plus long que _
5 à 7 temps de demi-vies
L’absence d’étude croisée a pour conséquence de
rendre délicate l’interprétation des différences de biodisponibilité, puisqu’il faudrait déterminer d’abord si les différences observées ne sont pas dues aux sujets plutôt qu’aux formes pharmaceutiques
Quand s’impose une étude randomisée
Lorsque la détermination de la biodisponibilité permet d’évaluer 2 Rx
Nombre de sujets
8 à 24
Avantages de donner une dose unique
Dose relativement faible
Durée de l’effet relativement courte
Inconvénients de la dose unique
Taux sanguins faibles (méthode de détection sensible)
Diminution de la fiabilité des résultats due à une extrapolation importante (qui pourrait faire fausser le T1/2)
Avantages des doses répétées
Fiabilité de l’interprétation des résultats
Taux sanguins élevés
Durée expérimentale limitée à l’intervalle posologique et de la demi-vie d’élimination.
Inconvénients des doses répétées
Quantité dans l’organisme élevée
Durée d’admin est longue (il faut attendre 5 T1/2) avant de commencer l’étude pharmacocinétique
Choix de la forme de référence
Nouveau Rx: Necessite de formuler une sln administré en IB et par la voie orale (pour voir biodispo absolue)
PA déjà connu: Prendre le Rx qui a été commercialisé en 1er (bioéquivalence)
Alimentation (protocole)
Prendre la forme pharmaceutique à jeun
Attendre 4 heures avant de prendre des aliments
