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PHR 500 final bb > Partie Dr. Grignon > Flashcards

Partie Dr. Grignon Flashcards

1
Q

Quel est le principal neurotransmetteur inhibiteur?

A

GABA

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Q

Comment le GABA est-il synthétisé?

A

Il est synthétisé à partir du glutamate par les glutamic acid decarboxylases (GAD).

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3
Q

Différencie GAD65 et GAD67.

A

-Ils sont codés par des gènes différents.
-GAD67 fait 80% du contenu cérébral de GABA. Contribue au pool cytoplasmique et vésiculaire. Un knock out de son gène est léthal.
-GAD65 contribue au pool vésiculaire. Un knock out de son gène est viable mais épileptogène.

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4
Q

Nomme une des anomalies les plus constantes dans la schizophrénie (et trouble bipolaire) lié à la synthèse du GABA.

A

La diminution de GAD67 (et 65 mais moins important) au niveau cortical et de l’hippocampe.

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5
Q

Décris les récepteurs GABA-A et leur fonction.

A

C’est une famille de récepteurs hétéropentamériques. Les 5 sous-unités ont 4 segments transmembranaires. 19 sous-unités sont connues. L’unité alpha 1 est dans 50% des récepteurs au niveau cérébral.
La fonction de ces récepteurs est de permettre l’entrée de Cl- dans la cellule et causer une hyperpolarisation.

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6
Q

Vrai ou faux: On peut prédire la fonction et la pharmacologie des récepteurs GABA-A avec sa composition de sous-unités.

A

Vrai. Les sous-unités changent selon la localisation du récepteur. Les propriétés pharmacologiques changent (ex: la présence de alpha 1 et 4 est associée à une sensibilité aux BZD mais pas alpha 5 et 6).

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7
Q

Nommes des propriétés cliniques des benzodiazépines (BZD).

A

SURTOUT anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes, amnésiantes.

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8
Q

Quels risques communs sont associés aux BZD?

A

Accoutumance, dépendance, sevrage.

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9
Q

Que sont les Z-drugs?

A

Des médicaments qui n’ont pas une structure de BZD, mais qui ont un mode d’action, des effets secondaires et des risques très similaires aux BZD.

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10
Q

Nomme et explique 2 configuration importantes de la patch clamp pour étudier l’activité d’une cellule.

A

-Config cellule attachée: Mesure l’activité d’un seul canal.
-Config cellule entière: Une ouverture est faite dans la membrane de sorte à ce que le cytoplasme soit continu avec l’intérieur de la pipette. Mesure l’activité de la cellule au complet.

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11
Q

Décris le mode d’action des BZD.

A

Les BZD sont des modulateurs allostériques positifs du complexe GABA-canal chlore. Ils n’ont pas d’effet en absence de GABA.

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12
Q

Quels sont les 2 effets des BZD à l’échelle cellulaire?

A
  • Augmentation de l’affinité du récepteur GABA pour le GABA
  • Effet sur le courant de Cl-
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13
Q

Quels seraient les effets détectés par la patch clamp lors de la liaison des BZD?

A
  • En configuration cellule attachée: le canal s’ouvre plus.
  • En configuration cellule entière: l’activité des canaux est plus grande.
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14
Q

Quels paramètres d’ouverture différencient les différents BZD?

A

La durée de l’ouverture et la fréquence d’ouverture.

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15
Q

Différencie les antagonistes simples des BZD, les agonistes inverses, les régulateurs orthostériques de GABA.

A

Les antagonistes simples des BZD se lient au site du BZD pour bloquer leur liaison.
Les agonistes inverses des BZD se lient au site et exercent une modulation négative sur le courant Cl-.
Les régulateurs orthostériques de GABA compétitionnent pour le site du GABA et peuvent avoir 2 effets: mimétique ou antagoniste.

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16
Q

Décris la relation structure activité des BZD et des sous-unités des récepteurs.

A

Les BZD s’associent aux sous-unités gamma.
-Les récepteurs BZ2 comprennent les sous-unités alpha 2,3,4 sont à l’origine des effets myorelaxants, ataxiants et anxiolytiques.
-Les récepteurs BZ1 comprennent la sous-unité alpha 1 et sont à l’origine des effets anticonvulsivants et amnésiants.

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17
Q

Associe les effets BZD suivants aux bonnes régions du cerveau:
a) Confusion, amnésie, anticonvulsivant
b) Abus, dépendance
c) Anxiolytique, sédatif
d) Myorelaxant

A

a) Cortex, hippocampe
b) Aire tegmentale ventrale, noyau accumbens
c) Surtout amygdale, cortex orbitofrontal, insula
d) Moelle, cervelet, tronc cérébral

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18
Q

Différencie la peur et l’anxiété.

A

La peur est une réponse physique et émotionnelle à une menace, tandis que l’anxiété est un malaise psychique dû à l’anticipation d’un danger réel ou imaginaire (état affectif caractérisé par un sentiment d’insécurité, trouble diffus).

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19
Q

Quels sont les effets aigus de l’éthanol?

A

Excitation, euphorie. En augmentant la dose : sédation, incoordination, ivresse aigue, coma, mort. Variable selon l’individu. Effets comportementaux (sociabilité, désinhibition, comportement à risque, délinquance).

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20
Q

Quels sont les effets cumulatifs possibles de l’éthanol?

A

Gastrite, pancréatite, stéatose, hépatite, cirrhose, cardiomyopathie, neuropathies, encéphalopathies alcooliques, carences vitamines B, hypertriglycéridémie, diabète.

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21
Q

Quels sont les signes de retraits de l’éthanol?

A

Tremblement, sudation, confusion, hallucinations, convulsions.

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22
Q

Quel est l’effet neurochimique de l’éthanol (son mode d’action)?

A

Il mime les effets du GABA. Il a un effet agoniste sur les courants de Cl-. Il est partiellement antagonisé par les antagonistes GABA-A. Il a un effet préférentiel sur les récepteurs extrasynaptiques avec des doses de 1-50 mM.

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23
Q

Vrai ou faux: à faible dose, les effets de l’éthanol sur les récepeurs ayant une sous-unité delta peuvent être inversés par un BZD antagoniste

A

Vrai

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24
Q

Vrai ou faux : la consommation d’éthanol provoque de l’anxiété puisqu’il facilite la transmission GABAergique au niveau de l’amygdale.

A

Faux : ça provoque un effet anxiolytique.

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25
Q

Vrai ou faux : l’éthanol a un potentiel renforcateur qui est lié à son potentiel addictif.

A

Vrai

26
Q

Quels sont les effets de l’éthanol sur les récepteurs GABA-B (RCPG présynaptiques)?

A

L’éthanol inhibe ces récepteurs, donc il n’y a pas de recapture de GABA.

27
Q

Quels sont les effets glutamatergiques de l’éthanol?

A

L’éthanol a globalement un effet inhibiteur sur la transmission du glutamate, qui est un excitateur, en administration aigue. Cependant, en administration chronique, l’inhibition des récepteurs diminue donc il y a une augmentation significative de glutamate, ce qui a un effet direct sur les récepteurs NMDA, AMPA, KA et les courants qui leur sont associés.

28
Q

Qu’est-ce qui arrive au niveau cellulaire lors d’une administration chronique d’éthanol?

A
  • Diminution d’expression de la sous-unité alpha 1 et augmentation alpha 4, diminuant le tonus GABAergique.
  • Augmentation de la transmission du glutamate et NMDA.
  • Induction d’un état hypoGABA et hyperNMDA qui compense partiellement la réintoxication régulière.
  • En gros, contraire de aigu (aigu = augmentation activité GABA-A et diminution activité NMDA avec calcium)
29
Q

Comment classifie-t-on l’épilepsie?

A

Selon le type de crise, le trouble de conscience et si caractère généralisé ou non, état intercritique et les manifestations associées, l’étiologie, le retentissement fonctionnel.

30
Q

Vrai ou faux: L’épilepsie est génétique

A

Faux : seulement 30% génétique, 70% acquise.

31
Q

Comment est-ce qu’on diagnostique l’épilepsie?

A

En clinique. Avec EEG, imagerie cérébrale. Le nombre de pointes d’ondes augmente pendant une crise tonico-clonique. La présentation dépend de la zone du cerveau affectée. Plusieurs types.

32
Q

Quel est le type de crise épileptique le plus fréquent?

A

Crise tonico-clonique.

33
Q

Nomme des stimuli qui précipitent les crises d’épilepsie.

A

Visuels (lumière qui flash avec couleur spécifique ou non, motifs, etc.), pensées, musique, manger, praxis, somatosensoriel, proprioceptif, lire, eau chaude, surprise.

34
Q

Quels sont les mécanismes épileptiques?

A

Épileptogénèse (processus qui transforme le réseau neuronal, rend les récepteurs hyperexcitables et rend le cerveau vulnérable aux crises). Synchronisation par dendrites aberrants. Maintien de l’excitation neuronale à cause de l’équilibre entre excitation et inhibition.

35
Q

Qu’est-ce qui peut mener à l’épileptogénèse?

A

Modifications transcriptionnelles, redistribution de molécules de signalisation, prolifération dendritique ou synaptique, réponse gliale anormale.

36
Q

Différencie la voie qui mène au contrôle et la voie qui mène à la crise.

A

Contrôle: IPSP par GABA, efflux de K+, influx de Cl-, Pompes Na/K ATPases, pH bas.
Crise: EPSP par glutamate, influx de Na+, courants Ca2+, dépolarisation paroxysomale.

37
Q

Que démontre le modéle knock out de la sous-unité beta 3 de GABAR?

A

Une synchronicité.

38
Q

Quels sont les modèles d’étude des anticonvulsivants?

A
  • Chocs électriques pour crises généralisées (crises partielles et tonico-cloniques)
  • Stimulation électriques subliminales (modèle de sensibilisation) : crises d’intensité croissante. Risques accrus de crises dû au sevrage.
  • Modèles animaux: absences
  • Stimulation électrique focale : crises partielles.
  • Pentylènetétrazole : antagoniste GABAR. Sensibilisation hippocampique, modèles d’absences.

(je comprends absolument rien de cette partie là <3)

39
Q

Quel est le mode d’action des anticonvulsivants?

A

4 mécanismes:
- Limitation du potentiel d’action excessif avec action sur les canaux Na+ voltage-dépendants.
- Augmentation de l’inhibition par GABA
- Réduction des canaux calcium sensibles au voltage.
- Réduction de l’excitation par le glutamate.

40
Q

Quel est le mode d’action des barbituriques?

A

C’est un modulateur allostérique positif de la transmission de GABA (comme les BZD), mais il agit par un site différent.

41
Q

Quelles sont les différences entre les barbituriques et les BZD?

A
  • Durée d’ouverture du canal est augmentée
  • Effets de renforcement + marqués
  • Sécurité moins bonne
  • Problèmes de pharmacocinétique spécifiques (induction de cytochrome)
42
Q

Que fait l’acide valproique (VPA)?

A

Il augmente le taux et le turn over du GABA en inhibant la GABA-transaminase, en stimulant l GAD et en inhibant la recapture.

43
Q

Que fait le vigabatrin (VGB)?

A

Il inhibe la GABA-transaminase.

44
Q

Que fait le tiagabine (TGB)?

A

Il inhibe la recapture gliale et neuronale du GABA.

45
Q

Que fait le gabapentine (GBP)?

A

C’est un analogue du GABA qui n’a pas d’affinité pour les GABAR. Il augmente la synthèse de GABA par induction du GAD (effet indirect).

46
Q

Que fait le topiramate?

A

Il module l’efficacité du GABA par un site spécifique et il augmente les concentrations de GABA

47
Q

Quels sont les 4 mécanismes utilisés par les anticonvulsivants pour réguler le GABA?

A
  • Facilitation de la synthèse (effet sur GAD)
  • Inhibition métabolique (effet sur GABA-T)
  • Inhibition de la recapture (effet sur transporteur)
  • Modulation allostérique positive post-synaptique.
48
Q

Que peut-on donner à un patient ayant un traumatisme cérébral lui ayant provoqué des crises (perte d’inhibition GABAergique)?

A

On peut administrer des antagonistes NMDA, puisque le NMDA entraîne un influx calcique qui cause la déphosphorylation des GABAR, ce qui diminue leur efficacité.

49
Q

Vrai ou faux : les agonistes des récepteurs ionotropiques KAR et AMPAR sont impliqués dans la génèse et la diffusion des crises épileptiques.

A

Vrai

50
Q

Associe les termes suivants:
a) NMDA
b) KAR
c) AMPA
1) Diffusion crise
2) Perte d’inhibition
3) Génération crise

A

a) 2)
b) 3)
c) 1)

51
Q

Quel est le mode d’action de la drogue antiépileptique topiramate?

A

Antagonisme KAR et KAMPAR

52
Q

Quel est le mode d’action du felbamate (antiépileptique)?

A

Antagonisme du NMDA

53
Q

Quel est le mode d’action du lamotrigine (antiépileptique)?

A

Blocage des canaux Na/Ca, ce qui inhibe la libération de glutamate de manière indirecte, et qui a un effet inhibiteur sur AMPA.

54
Q

Qu’est-ce qu’est l’excitotoxicité?

A

L’excitotoxicité est une toxicité neuronale induite par des niveaux trop élevés d’acides aminés excitateurs. Soit états de mal épileptique ou ischémie (statut énergétique glial compromis, inversion du transport membranaire et augmentation du glutamate extracellulaire).

55
Q

L’excitotoxicité est soutenu par des phénomènes importants. Lesquels?

A
  • Activation soutenue qui induit un influx ionique massif et une toxicité osmotique.
  • Une toxicité retardée est induite par une activation prolongée des NMDAR, ce qui induit les voies apoptotiques.
  • Production de stress oxydatif et induction de voies pour la mort cellulaire.
56
Q

Quels sont les différentes sous-unités des récepteurs NMDA et leur caractéristiques?

A

-NR1 : épissage alternatif donne plusieurs formes. 2 obligatoires dans le récepteur.
-NR2 A-D : Confère une spécificité tissulaire et influence sur les processus apoptotiques.
-NR3 A-B: unité accessoire inhibitrice.

57
Q

Différencie la sous-unité NR2A et NR2B des récepteurs NMDA.

A

La NR2A est plus abondante dans le cerveau adulte. Son inactivation induit des perturbations. Elle a un rôle différentiel dans l’excitotoxicité. L’induction de l’apoptose par glu/NMDA est augmenté avec un antagoniste NR2A, tandis qu’un agoniste NR2A est neuroprotecteur. Surtout synaptique.
Le NR2B est une forme immature. Son inactivation est léthale. On antagonise son effet pro-apoptotique avec un antagoniste NR2B, et l’agoniste NR2B est pro-apoptotique. Surtout extrasynaptique.

58
Q

Quel est l’impact de la quantité de stimulation sur les récepteurs NMDAR synaptiques et extrasynaptiques?

A

Lorsque stimulés, les NMDAR synaptiques sont neuroprotecteurs. Mort cellulaire lorsque pas assez stimulés.
Lorsque les NMDAR extrasynaptiques sont stimulés, ils sont excitotoxiques. Lorsqu’ils ne sont pas assez stimulés, ils sont neutres.

59
Q

Quel est le mécanisme d’action de la mémantine?

A

C’est un antagoniste incompétitif qui se lie à la forme ouverte du canal. Rapidement réversible. Favorise la forme pour laquelle l’ouverture est prolongée plutot que rapide. Préférentiellement les récepteurs extrasynaptiques.

60
Q

Pour quelle maladie utilise-t-on la mémantine?

A

Pour l’Alzeimer de forme modérée à sévère.

61
Q

Quel inconvénient est associé à la mémantine?

A

La formation d’autapses (synapse sur le même neurone) sur les neurones hippocampiques.

PHR 500 final bb (2 decks)

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