Paramètres d'évaluation de la toxicité et de la pharmacologie de sécurité dans les études non cliniques Flashcards
Courbes de croissance en toxicologie
Diminution de poids à court terme (2)
- diminution appétit (anorexie)
- déshydratation (diminution de consommation d’eau + diarrhée)
Courbes de croissance en toxicologie
diminution à long terme ( en comparasion des animaux contrôles) =4
- perte chronique d’appétit
- lipolyse
- perte de masse musculaire (atrophie musculaire)
- croissance retardée
Concepts de base en ophtamologie préclinique
examen ophthalmologie:
ophtlamoscope indirect
Permet d’examiner la rétine lors de chambre antérieure ou postérieure trouble (présence d’inflammation)
Concepts de base en ophtamologie préclinique
Toxicité oculaire :
cornée :
Oedème cornéen : perte de transparence associée à accumulation de liquide qui interfère avec l’Espacement régulier des fibres de collagène et la transparence de la cornée
Concepts de base en ophtamologie préclinique
toxicité oculaire
cornée
néovascularisation
formation de vaisseaux sanguins dans la cornée suite à une inflammation ou un ulcère. l’infiltration par des vaisseaux peut laisser des séquelles permanentes à la cornée (Diminution de transparence)
Concepts de base en ophtamologie préclinique
toxicité oculaire
Cristallin:
Opacités cristallines / cataractes
P-e causées par l’admin d’un composé topique ou systémique (corticostéroides)
Concepts de base en ophtamologie préclinique
toxicité oculaire
Cristallin:
réversibilité ?
Réversibilité des lésions causées par l’admin de mx est possible mais généralement lente (plusieurs mois ou possiblité de changements permanents)
Concepts de base en ophtamologie préclinique
toxicité oculaire
diminution
de la production de larmes peut entraîner une kératoconjonctivite sèche (rougeur de la sclère)
Concepts de base en ophtamologie préclinique
Examen ?
évaluation de quel type ?
examen ophtalmologique (Examen de l’oeil par ophtalmologiste) et histopathologie (examen des structures de l’oeil au microscope) ne donnent pas de données fonctionnelles sur la toxicité pré-clinique
électrorétinographie : évaluation fonctionnelle
Concepts de base en ophtamologie préclinique
Tonométrie
description
+2 éléments
mesure de la pression intraoculaire de l’oeill
- affecté par la production et drainage de l’humeur aqueuse
- changement de pression intraoculaire possible suite à administration de médicaments topiques ou systémiques
Concepts de base en ophtamologie préclinique
5 médicaments pouvant ^ la pression intraoculaire
- mydriatique anticholinergique
- Antidépresseurs tricycliques
- Inhibiteurs de la monoamine oxydase
- Antihistaminiques
- Antiparkinsoniens
Concepts de base en ophtamologie préclinique
Évaluations scotopiques (3)
- obscurité totale
- Prédominance de réponse des bâtonnets (adaptation lente)
- Adaptation à l’obscurité requise (eg : 30 min)
Concepts de base en ophtamologie préclinique
Évaluations phototopiques (2) (cônes)
- conditions d’éclairage contrôlées
- Adaptation aux conditions d’éclairages ( 5 min)
ERG: électrorétinographie:
potentiel oscillatoires
diminution avec les agents analogues de neurotransmetteurs inhibiteurs ou les ¢amacrines
Concepts de base en cardiologie préclinique
Toxicité cardiaque :
évaluation de ?
l’électrocardiographie ds études pxgie
Concepts de base en cardiologie préclinique
télémtrie
description
2 paramètres
Suivi de paramètres physiologies à l’aide d’un transmetteur
- Pression artérielle systémique
- Électrocardiogramme
Concepts de base en cardiologie préclinique
Télémétrie cardiovasculaire
4 éléments
- évaluation de ECG de surface avant la chirurgie
- onde P : dépolarisation des oreillettes
- onde QRS : dépolarisation ventriculaire
- Onde T : repolarisation ventriculaire
Concepts de base en cardiologie préclinique
télémétrie cardiovasculaire :
exemple ECG singe
est-il normal?
me semble que oui
Concepts de base en cardiologie préclinique
télémétrie cardiovasculaire :
- évaluation par cardiologiste vétérinaire certifié
- exemple ECG singe
- normal ?
- inversion ds l’autre sens (qrs ds axe négatif) => dépolarisation du ventriculaire gauche se fait ds le sens inverse (jambre droite au coeur gauche)
Concepts de base en cardiologie préclinique
télémétrie cardiovasculaire :
- ecg singe ak radio télémétrie
- normal ?
- bâtement cardiaque ventriculaire prématurée
- entre les odes qrs => espacement + large
- arythmie pas mortelle, mais très récurrent
Concepts de base en cardiologie préclinique
télémétrie cardiovasculaire :
ecg singe radio télémétrie
normal?
saut de battement : pause sinusale normale chez le chien, rare chez singe
Concepts de base en cardiologie préclinique
télémétrie cardiovasculaire :
ecg chien
normal?
bradycardie
présence de l’onde P, mais manque le reste
=> bloc atéoventriculaire ( pas de conduction)
Concepts de base en cardiologie préclinique
télémétrie cardiovasculaire :
ecg chien
normal?
- arrêt après les 4 premiers battements (normaux)
- onde T + grande avec un QRS inversé et large
- ressemble à un PVC (contraction prématuré ventriculaire)
Pharmacolige de sécurité :
Effets pro arythmiques (4)
+
1 autre
- prolongation QT
- raccourcissement QT
- arythmie post-infarctus du myocarde
- Bloc atrioventriculaire
cardiotoxicité (toxicité au cardiomyocytes)
Pharmacolige de sécurité :
Correction de l’int QT : quelle formule ?
formule de correction QT individuelle (QTc miyazaki)
Pharmacolige de sécurité :
invivo => QTc
2
seuil ?
- télémétrie : chien (QTcF, QTcV ou QTci) , singe (QTcB ou QTci) et mini porc (QTcB ou QTcF)
- Chaque laboratoire doit déterminer la formule la + appropirée ds ses conditions d’Expérimentations et pour chaque espèce
- seuil de détection 5-10 msec
Pharmacolige de sécurité :
raccourcissement QT : préoccupation émergente (2)
- association possible entre raccourcissement QT et une fibrillation ventriculaire fatale
- seuil de préoccupation de -30 msec pour QTc
Pharmacolige de sécurité :
Augmentation ? P.art
-quelles évaluations?
2mmHg
-éval. cv souvent effectuées lors de la sélection des composés avant la conduite des études règlementaires
Concepts de base en cardiologie pré-clinique
Toxicité cardiaque
:
2évaluations de la pression
artérielle
ventriculaire
Caractéristiques des modèles précliniques d’évaluation des effets hémodynamiques
Modèle animal anesthésié d’évaluation hémodynamique (4)
- souvent + grande sensibilité pr effets causés par des rc périphériques
- stabilité du niveau de base (pcq anesthésié)
- interférence de l’anesthésie ak le mtb (altération possible de PK)
- Possibilité int.mx
Caractéristiques des modèles précliniques d’évaluation des effets hémodynamiques
Modèle animal éveillé d’évaluation hémodynamique
- réponse souvent + représentative de la pop cible (pts éveillés)
- recommandé par des agences règlementaires
RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité
résultats de graphiques
^ durée intervalle = v Écart-type
Écart type v la nuit
RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité
quelle serait la durée d’intervalle idéale pour l’analyse de données respiratoires ? (2)
- long possible pr diminuer Écarttype et ^ sensibilité des évaluations statistiques
- court possible pr s’assurer de ne pas inclure des données présentant un effet pxgique respiratoire ak données sans effet respiratoire
RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité
Quel serait l’intervalle idéal concrètement ? (2)
intervalle choisi doit être en fct de
- PK du composé (élimination rapide => intervalle + court)
- Modèle animal utilisé (espèces et méthode de mesure)
Études de cas :effet de la buspirone chez singe cynomolgus suivi par télémétrie :
ANOVA avec quelle valeur p ?
0.83
Concepts de base en hématologie préclinique
Composantes du sang:
Glo.Roug
-réticulocytes (globules rouges immatures) =>
=>volume corpusculaire (volume des réticulo) > Vol. des érythrocytes
=> coloration gris à bleu pâle à la coloration Wright-giemsa
=> absence de zone pâle centrale
=>produit principalement au niveau de la moëlle osseuse
Concepts de base en hématologie préclinique
Composantes du sang:
globules blancs (3)
- Granulocytes (noyaux segmentés) also called : polymorphonucléaires
1. neutrophiles. 2. basophiles 3. éosinophiles - lymphocytes ( noyau rond central)
- monocytes (noyau large bilobé)
Concepts de base en hématologie préclinique
Composantes du sang:
globules blancs
Neutrophiles (4)
- important type ¢laire parmi glob. blancs (50-70% des g.b)
- ¢phagocytes pouvant ingérer d’autres ¢ou des agents pathogènes
- neutrophiles = 1ere Dline immunitaire ¢laire à arriver au site d’une infection suite à une phénomène de chémotaxie (appel des neutrophiles)
- Courte demi-vie de quelques heures (1/2 vie = durée pr arriver à élimination de la moitié de la pop. initiale
Concepts de base en hématologie préclinique
Mesure des Glo.Blanc
une proportion des neutrophiles est normalement ?
adhérée aux parois des différents vaisseaux grâce à des facteurs d’adhésion
Concepts de base en hématologie préclinique
Composantes du sang:
Plaquettes : (6)
- formées à partir de fragments de mégacaryocytes
- constituent la 1st ligne d’hémostase (primaire)
- HL variable selon espèces => average entre 8-12 jrs
- pas noyau
- réduction artéfactuelle
- impliquées ds des manifs. secondaires de toxicité
Concepts de base en hématologie préclinique
Composantes du sang:
glo.bla
monocytes
responsable de la rép.immun à ?
des stimulations chroniques
Concepts de base en hématologie préclinique
Composantes du sang:
glo.bla
lymphocytes
provient d’où ?
provenant des organes lymphoïdes (thymus, rate, noeuds lymphatiques, plaques de peyer)
Concepts de base en hématologie préclinique
Composantes du sang:
glo.bla
lympho T et B (3)
HL plusieurs semaines => years
- lympho T : produits par thymus +responsables de l’immunité ¢laire (adaptative et spécifique pr un antigène)
- Lymphocytes B produisent anticorps (immunité humorale)
Concepts de base en hématologie préclinique
Site de production des lignées ¢laires
moelle osseuse (4)
- Glo.ro
- polymorphonucléaires : neutrophiles, éosinophiles, basophiles
- plaquettes
- monocytes
Concepts de base en hématologie préclinique
Site de production des lignées ¢laires
tissus lymphoïdes (rate et noeuds lymphatiques)
lympho B et ¢ NK
Concepts de base en hématologie préclinique
Site de production des lignées ¢laires
tissus lymphoïdes (thymus)
lympho T
Paramètres hématologiques évalués en toxicologie
Glo.ro (2)
- hématocrite est la proportion (en %) d’érythrocytes (glo ro) ds le volume total sanguin apres centrifugation
- hémolyse occasionne une diminution de l’hématocrite
Paramètres hématologiques évalués en toxicologie
Augmentation des paramètres érythroides (^ HCT et ^ HGB)
Déshydratation (V, D)
Polycythémie (analogue de l’EPO)
Paramètres hématologiques évalués en toxicologie
diminution des paramètres érythroïdes (v HCT, v HGB)
Perte de glo.rou
diminution de la prod. au nvieau de la moelle osseuse
Paramètres hématologiques évalués en toxicologie
glob.blanc (3)
- catécholaimes entraînent un phénomène de démarginalisation des neutrophiles (Décollement des neutrophiles adhérés aux parois ) et ^ compte de neutrophiles sanguins
- cortisol => lymphocytolyse => désintégration des lymphocytes et réduction des comptes lymphocytes
- Interprétation de ^ Glo.Bl, ^ neutrophiles et v lymphocytes = stress
Paramètres hématologiques évalués en toxicologie
Glo.Bla :
- diminution de toutes les lignées ¢laire de la moelle osseuse lors de myélotoxicité
- ^ éosinophiles et basophiles ( + autres lignées ¢ liées à l’inflammation) associées à des rx j hypersensibilité (observé ak véhicules : tween)
- ^ monocytes lors d’inflammation chronique ou sous l’Effet des glucocorticoïdes
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
ALP (phosphatase alkaline)
ALT (alanine aminotransférase)
AST (aspartate transaminase)
canalicules biliaires
- foie (parenchyme)
- muscle squelettique)
- foie
- muscles squelettiques
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
Créatinine kinase (CK)
Gamma glutamyl transférase (GGT)
muscles squelettiques
foie et canalicules biliaires
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
interprétation :
dommages au parenchyme hépatique
dommages au canalicules biliaires :
^ ALT eT AST
^GGT et ALP
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
interprétation : (3)
- dommages au glomérules rénaux (chronique) peut entraîner une perte d’albumine (poids moléculaire inférieur)
- dommage hépatique chronique peut entrainer une diminution des niveaux d’albumine (v de production) et fibrinogène
- perte de prots (albumine et globulines) suites à diarrhée ak perte de prots
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
2
- dégradation musculaire produit créatinine qui est éliminée au niveau du rein par filtration glomérulaire et excrétion du tubule proximal
- v Fct rénale = ^ Créat. plasm
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
interprétation :
3 types d’insuffisance rénale
- pré-rénale : causé par diminution de filtration ak rein fctnnelle)
déshydratation :
-^hématocrite + [c] prots plasm
hypovolémie :
v P.art
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
interprétation :
3 types d’insuffisance rénale
rénale
dommage au tissu rénal ak perte de fct : néphrotoxicité
Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie
interprétation :
3 types d’insuffisance rénale
post-rénale
obstruction des canaux : pas applicable à la toxicologie)
Paramètres de coagulation évalués en toxicologie :
hémostase secondaire :
temps de coagulation d’échantillon de sang citraté
temps ?
Temps de thrombine (secondes)
=>évalue le TEMPS DE TRANSFORMATION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE PAR la voie commune et extrinsèque
Paramètres de coagulation évalués en toxicologie :
hémostase secondaire :
TEmps de thrombine partielle (sec)
=> évalue le TEMPS DE TRANSFORMATION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE PAR l la voie commune et intrinsèque
COnsidérations pratiques ds évaluationdes paramètres sanguins de pathologie clinique
Tubes pr prélèvement
(3)
- hématologie : héparine sodum / héparine lithium (vert) ou EDTA (lavande)
- biochimie clinique : tube sans anticoagulant avec gel séparateur (rouge marbré)
- coagulation : citrate sodium (bleu
Analyse urinaire en recherche préclinique:
Interprétation des résultats d’analyse urinaire préclinique
(3)
- densité : évaluation de la capacité de concentration du rein
- bilirubine : produit lors de la destruction de Glo.ro. en hème et bilirubine => hémolyse ( pH, osmolalité et type véhicule)
- urobilinogène : produit de la réduction de la bilirubine : ^ lors de toxicité hépatique
Analyse urinaire en recherche préclinique:
Interprétation des résultats d’analyse urinaire préclinique
(3)
- glucose absent ds urine
- corps cétoniques sont présents ds l’urine lors de jeûne ,hypoglycémie prolongée ou diabète
- sédiment urinaire = évaluation des ¢et résidus après centrifugation de l’urine:
Glo.ro (problème hémostase) + neutrophiles (inflammation ou infection)
Tératologie
Description
évaluation du contenu utérin et des foetus : gestation rat ? lapins?
admin du compo. à l’Essai du jour 6 à 17 pour RAT
admin du compo à l’essai du jr 7 à 19 pour LAPIN
jour 21 de gestation : rat
Jour 29 de gestation :
lapin
tératologie:
examen interne de la moitié des foeuts et tête placée ds sln décalcifiante
évaluation squelettique ak quelle coloration ?
bouin
ak rouge d’alizarine S
