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TOXIC AF 2052 FINAL > Paramètres d'évaluation de la toxicité et de la pharmacologie de sécurité dans les études non cliniques > Flashcards

Paramètres d'évaluation de la toxicité et de la pharmacologie de sécurité dans les études non cliniques Flashcards

1
Q

Courbes de croissance en toxicologie

Diminution de poids à court terme (2)

A
  • diminution appétit (anorexie)

- déshydratation (diminution de consommation d’eau + diarrhée)

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2
Q

Courbes de croissance en toxicologie

diminution à long terme ( en comparasion des animaux contrôles) =4

A
  • perte chronique d’appétit
  • lipolyse
  • perte de masse musculaire (atrophie musculaire)
  • croissance retardée
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3
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

examen ophthalmologie:
ophtlamoscope indirect

A

Permet d’examiner la rétine lors de chambre antérieure ou postérieure trouble (présence d’inflammation)

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4
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Toxicité oculaire :
cornée :

A

Oedème cornéen : perte de transparence associée à accumulation de liquide qui interfère avec l’Espacement régulier des fibres de collagène et la transparence de la cornée

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5
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
cornée
néovascularisation

A

formation de vaisseaux sanguins dans la cornée suite à une inflammation ou un ulcère. l’infiltration par des vaisseaux peut laisser des séquelles permanentes à la cornée (Diminution de transparence)

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6
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
Cristallin:
Opacités cristallines / cataractes

A

P-e causées par l’admin d’un composé topique ou systémique (corticostéroides)

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7
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
Cristallin:
réversibilité ?

A

Réversibilité des lésions causées par l’admin de mx est possible mais généralement lente (plusieurs mois ou possiblité de changements permanents)

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8
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
diminution

A

de la production de larmes peut entraîner une kératoconjonctivite sèche (rougeur de la sclère)

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9
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Examen ?

évaluation de quel type ?

A

examen ophtalmologique (Examen de l’oeil par ophtalmologiste) et histopathologie (examen des structures de l’oeil au microscope) ne donnent pas de données fonctionnelles sur la toxicité pré-clinique

électrorétinographie : évaluation fonctionnelle

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10
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Tonométrie
description
+2 éléments

A

mesure de la pression intraoculaire de l’oeill

  • affecté par la production et drainage de l’humeur aqueuse
  • changement de pression intraoculaire possible suite à administration de médicaments topiques ou systémiques
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11
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

5 médicaments pouvant ^ la pression intraoculaire

A
  • mydriatique anticholinergique
  • Antidépresseurs tricycliques
  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase
  • Antihistaminiques
  • Antiparkinsoniens
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12
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Évaluations scotopiques (3)

A
  • obscurité totale
  • Prédominance de réponse des bâtonnets (adaptation lente)
  • Adaptation à l’obscurité requise (eg : 30 min)
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13
Q

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Évaluations phototopiques (2) (cônes)

A
  • conditions d’éclairage contrôlées

- Adaptation aux conditions d’éclairages ( 5 min)

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14
Q

ERG: électrorétinographie:

potentiel oscillatoires

A

diminution avec les agents analogues de neurotransmetteurs inhibiteurs ou les ¢amacrines

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15
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

Toxicité cardiaque :

évaluation de ?

A

l’électrocardiographie ds études pxgie

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16
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémtrie
description
2 paramètres

A

Suivi de paramètres physiologies à l’aide d’un transmetteur

  1. Pression artérielle systémique
  2. Électrocardiogramme
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17
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

Télémétrie cardiovasculaire

4 éléments

A
  • évaluation de ECG de surface avant la chirurgie
  • onde P : dépolarisation des oreillettes
  • onde QRS : dépolarisation ventriculaire
  • Onde T : repolarisation ventriculaire
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18
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

exemple ECG singe

A

est-il normal?

me semble que oui

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19
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

  • évaluation par cardiologiste vétérinaire certifié
  • exemple ECG singe
  • normal ?
A
  • inversion ds l’autre sens (qrs ds axe négatif) => dépolarisation du ventriculaire gauche se fait ds le sens inverse (jambre droite au coeur gauche)
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20
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

  • ecg singe ak radio télémétrie
  • normal ?
A
  • bâtement cardiaque ventriculaire prématurée
  • entre les odes qrs => espacement + large
  • arythmie pas mortelle, mais très récurrent
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21
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

ecg singe radio télémétrie

normal?

A

saut de battement : pause sinusale normale chez le chien, rare chez singe

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22
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

ecg chien
normal?

A

bradycardie
présence de l’onde P, mais manque le reste

=> bloc atéoventriculaire ( pas de conduction)

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23
Q

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

ecg chien
normal?

A
  • arrêt après les 4 premiers battements (normaux)
  • onde T + grande avec un QRS inversé et large
  • ressemble à un PVC (contraction prématuré ventriculaire)
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24
Q

Pharmacolige de sécurité :

Effets pro arythmiques (4)
+
1 autre

A
  1. prolongation QT
  2. raccourcissement QT
  3. arythmie post-infarctus du myocarde
  4. Bloc atrioventriculaire

cardiotoxicité (toxicité au cardiomyocytes)

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25
Q

Pharmacolige de sécurité :

Correction de l’int QT : quelle formule ?

A

formule de correction QT individuelle (QTc miyazaki)

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26
Q

Pharmacolige de sécurité :

invivo => QTc
2
seuil ?

A
  • télémétrie : chien (QTcF, QTcV ou QTci) , singe (QTcB ou QTci) et mini porc (QTcB ou QTcF)
  • Chaque laboratoire doit déterminer la formule la + appropirée ds ses conditions d’Expérimentations et pour chaque espèce
  • seuil de détection 5-10 msec
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27
Q

Pharmacolige de sécurité :

raccourcissement QT : préoccupation émergente (2)

A
  • association possible entre raccourcissement QT et une fibrillation ventriculaire fatale
  • seuil de préoccupation de -30 msec pour QTc
28
Q

Pharmacolige de sécurité :

Augmentation ? P.art

-quelles évaluations?

A

2mmHg

-éval. cv souvent effectuées lors de la sélection des composés avant la conduite des études règlementaires

29
Q

Concepts de base en cardiologie pré-clinique

Toxicité cardiaque
:
2évaluations de la pression

A

artérielle

ventriculaire

30
Q

Caractéristiques des modèles précliniques d’évaluation des effets hémodynamiques

Modèle animal anesthésié d’évaluation hémodynamique (4)

A
  • souvent + grande sensibilité pr effets causés par des rc périphériques
  • stabilité du niveau de base (pcq anesthésié)
  • interférence de l’anesthésie ak le mtb (altération possible de PK)
  • Possibilité int.mx
31
Q

Caractéristiques des modèles précliniques d’évaluation des effets hémodynamiques

Modèle animal éveillé d’évaluation hémodynamique

A
  • réponse souvent + représentative de la pop cible (pts éveillés)
  • recommandé par des agences règlementaires
32
Q

RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité

résultats de graphiques

A

^ durée intervalle = v Écart-type

Écart type v la nuit

33
Q

RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité

quelle serait la durée d’intervalle idéale pour l’analyse de données respiratoires ? (2)

A
    • long possible pr diminuer Écarttype et ^ sensibilité des évaluations statistiques
    • court possible pr s’assurer de ne pas inclure des données présentant un effet pxgique respiratoire ak données sans effet respiratoire
34
Q

RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité

Quel serait l’intervalle idéal concrètement ? (2)

intervalle choisi doit être en fct de

A
  • PK du composé (élimination rapide => intervalle + court)

- Modèle animal utilisé (espèces et méthode de mesure)

35
Q

Études de cas :effet de la buspirone chez singe cynomolgus suivi par télémétrie :

ANOVA avec quelle valeur p ?

A

0.83

36
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

Glo.Roug

A

-réticulocytes (globules rouges immatures) =>

=>volume corpusculaire (volume des réticulo) > Vol. des érythrocytes

=> coloration gris à bleu pâle à la coloration Wright-giemsa

=> absence de zone pâle centrale

=>produit principalement au niveau de la moëlle osseuse

37
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

globules blancs (3)

A
  • Granulocytes (noyaux segmentés) also called : polymorphonucléaires
    1. neutrophiles. 2. basophiles 3. éosinophiles
  • lymphocytes ( noyau rond central)
  • monocytes (noyau large bilobé)
38
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

globules blancs

Neutrophiles (4)

A
    • important type ¢laire parmi glob. blancs (50-70% des g.b)
  • ¢phagocytes pouvant ingérer d’autres ¢ou des agents pathogènes
  • neutrophiles = 1ere Dline immunitaire ¢laire à arriver au site d’une infection suite à une phénomène de chémotaxie (appel des neutrophiles)
  • Courte demi-vie de quelques heures (1/2 vie = durée pr arriver à élimination de la moitié de la pop. initiale
39
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Mesure des Glo.Blanc

une proportion des neutrophiles est normalement ?

A

adhérée aux parois des différents vaisseaux grâce à des facteurs d’adhésion

40
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

Plaquettes : (6)

A
  1. formées à partir de fragments de mégacaryocytes
  2. constituent la 1st ligne d’hémostase (primaire)
  3. HL variable selon espèces => average entre 8-12 jrs
  4. pas noyau
  5. réduction artéfactuelle
  6. impliquées ds des manifs. secondaires de toxicité
41
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

glo.bla

monocytes

responsable de la rép.immun à ?

A

des stimulations chroniques

42
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

glo.bla

lymphocytes

provient d’où ?

A

provenant des organes lymphoïdes (thymus, rate, noeuds lymphatiques, plaques de peyer)

43
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

glo.bla

lympho T et B (3)

A

HL plusieurs semaines => years

  • lympho T : produits par thymus +responsables de l’immunité ¢laire (adaptative et spécifique pr un antigène)
  • Lymphocytes B produisent anticorps (immunité humorale)
44
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Site de production des lignées ¢laires

moelle osseuse (4)

A
  • Glo.ro
  • polymorphonucléaires : neutrophiles, éosinophiles, basophiles
  • plaquettes
  • monocytes
45
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Site de production des lignées ¢laires

tissus lymphoïdes (rate et noeuds lymphatiques)

A

lympho B et ¢ NK

46
Q

Concepts de base en hématologie préclinique

Site de production des lignées ¢laires

tissus lymphoïdes (thymus)

A

lympho T

47
Q

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

Glo.ro (2)

A
  • hématocrite est la proportion (en %) d’érythrocytes (glo ro) ds le volume total sanguin apres centrifugation
  • hémolyse occasionne une diminution de l’hématocrite
48
Q

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

Augmentation des paramètres érythroides (^ HCT et ^ HGB)

A

Déshydratation (V, D)

Polycythémie (analogue de l’EPO)

49
Q

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

diminution des paramètres érythroïdes (v HCT, v HGB)

A

Perte de glo.rou

diminution de la prod. au nvieau de la moelle osseuse

50
Q

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

glob.blanc (3)

A
  1. catécholaimes entraînent un phénomène de démarginalisation des neutrophiles (Décollement des neutrophiles adhérés aux parois ) et ^ compte de neutrophiles sanguins
  2. cortisol => lymphocytolyse => désintégration des lymphocytes et réduction des comptes lymphocytes
  3. Interprétation de ^ Glo.Bl, ^ neutrophiles et v lymphocytes = stress
51
Q

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

Glo.Bla :

A
  • diminution de toutes les lignées ¢laire de la moelle osseuse lors de myélotoxicité
  • ^ éosinophiles et basophiles ( + autres lignées ¢ liées à l’inflammation) associées à des rx j hypersensibilité (observé ak véhicules : tween)
  • ^ monocytes lors d’inflammation chronique ou sous l’Effet des glucocorticoïdes
52
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

ALP (phosphatase alkaline)

ALT (alanine aminotransférase)

AST (aspartate transaminase)

A

canalicules biliaires

  • foie (parenchyme)
  • muscle squelettique)
  • foie
  • muscles squelettiques
53
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

Créatinine kinase (CK)

Gamma glutamyl transférase (GGT)

A

muscles squelettiques

foie et canalicules biliaires

54
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

dommages au parenchyme hépatique

dommages au canalicules biliaires :

A

^ ALT eT AST

^GGT et ALP

55
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation : (3)

A
  • dommages au glomérules rénaux (chronique) peut entraîner une perte d’albumine (poids moléculaire inférieur)
  • dommage hépatique chronique peut entrainer une diminution des niveaux d’albumine (v de production) et fibrinogène
  • perte de prots (albumine et globulines) suites à diarrhée ak perte de prots
56
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

2

A
  • dégradation musculaire produit créatinine qui est éliminée au niveau du rein par filtration glomérulaire et excrétion du tubule proximal
  • v Fct rénale = ^ Créat. plasm
57
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

3 types d’insuffisance rénale

  1. pré-rénale : causé par diminution de filtration ak rein fctnnelle)
A

déshydratation :
-^hématocrite + [c] prots plasm

hypovolémie :
v P.art

58
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

3 types d’insuffisance rénale

rénale

A

dommage au tissu rénal ak perte de fct : néphrotoxicité

59
Q

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

3 types d’insuffisance rénale

post-rénale

A

obstruction des canaux : pas applicable à la toxicologie)

60
Q

Paramètres de coagulation évalués en toxicologie :

hémostase secondaire :
temps de coagulation d’échantillon de sang citraté

temps ?

A

Temps de thrombine (secondes)

=>évalue le TEMPS DE TRANSFORMATION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE PAR la voie commune et extrinsèque

61
Q

Paramètres de coagulation évalués en toxicologie :

hémostase secondaire :

A

TEmps de thrombine partielle (sec)

=> évalue le TEMPS DE TRANSFORMATION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE PAR l la voie commune et intrinsèque

62
Q

COnsidérations pratiques ds évaluationdes paramètres sanguins de pathologie clinique

Tubes pr prélèvement

(3)

A
  • hématologie : héparine sodum / héparine lithium (vert) ou EDTA (lavande)
  • biochimie clinique : tube sans anticoagulant avec gel séparateur (rouge marbré)
  • coagulation : citrate sodium (bleu
63
Q

Analyse urinaire en recherche préclinique:

Interprétation des résultats d’analyse urinaire préclinique

(3)

A
  • densité : évaluation de la capacité de concentration du rein
  • bilirubine : produit lors de la destruction de Glo.ro. en hème et bilirubine => hémolyse ( pH, osmolalité et type véhicule)
  • urobilinogène : produit de la réduction de la bilirubine : ^ lors de toxicité hépatique
64
Q

Analyse urinaire en recherche préclinique:

Interprétation des résultats d’analyse urinaire préclinique

(3)

A
  1. glucose absent ds urine
  2. corps cétoniques sont présents ds l’urine lors de jeûne ,hypoglycémie prolongée ou diabète
  3. sédiment urinaire = évaluation des ¢et résidus après centrifugation de l’urine:
    Glo.ro (problème hémostase) + neutrophiles (inflammation ou infection)
65
Q

Tératologie

Description

évaluation du contenu utérin et des foetus : gestation rat ? lapins?

A

admin du compo. à l’Essai du jour 6 à 17 pour RAT

admin du compo à l’essai du jr 7 à 19 pour LAPIN

jour 21 de gestation : rat
Jour 29 de gestation :
lapin

66
Q

tératologie:

examen interne de la moitié des foeuts et tête placée ds sln décalcifiante

évaluation squelettique ak quelle coloration ?

A

bouin

ak rouge d’alizarine S

TOXIC AF 2052 FINAL (2 decks)

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