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TOXIC AF 2052 FINAL > Immunotox > Flashcards

Immunotox Flashcards

1
Q

définition immunotoxicité

A

modif indésirable de la fct + structure du syst. immuniaitre après expo à une subst. étrangère

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Q

immunotoxicologie :

4 domaines

A
  1. immunosupression/immunodépression
  2. Immunostimulation (anticorps bispécifique)
  3. Hypersensibilité (allergie)
  4. Auto-immunité (anti-ctla4)
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3
Q

Syst. immunitaire pour le toxicologue

A
  • réseau de molécules et ¢ capables de détecter les pathogènes +tumeurs
  • réponse innée
  • réponse acquise ou adaptative
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4
Q

Réponse innée :

A
  • fait appel à des rc capables de reconnaître des motifs propres aux pathogènes ou aux dommages , les PAMPs et DAMPs
  • rc sont des PRR (host pattern recognition receptors)
  • prend quelques heures
  • peut reconnaitre les pathogènes ak un nbr limité de PRRs
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5
Q

structure des PAMPs :

A

-conservées et invariantes chez chaque classe de microorg

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6
Q

Réponse adaptative

basée sur 3 types de prots : CAPABLES DE RECONNAÎTRE DES MOLÉCULES SPÉCIFIQUES AUX PATHOGÈNES

A
  1. anticorps exprimés à la surface BCR ou sécrétés par les ¢B
  2. récepteurs des ¢T (TCR) exprimés par les ¢T
  3. molécules du CMH qui vont présenter les Ag aux ¢T
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7
Q

réponse adaptative utilise des rc générés par recombinaison somatique/ hypermutation

A

réponse adaptative repose sur l’expansion et la différentiation des ¢capables de reconnaître les Ag

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8
Q

Réponse adaptative

étapes

A

Ag => Th et Tc naïf => prolifération + expansion => T effectrices => contraction => T mémoires

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9
Q

Teffectrices

T mémoires

A
  • éliminent agent infectieux par cytotox en produisant cytokines + interférons
  • Protègent contre new infection => fast + efficace
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10
Q

Composants du syst. immunitaire

2

A

¢immunocompétentes : [c] ds organes lymphoides

  • organes lymphoides :
    a) primaires ou centraux : maturation des ¢immunocompétentes
    b) secondaires ou périphériques : lymphocytes sont en contact ak AG
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11
Q

3 types de lymphocytes T

A
  1. ¢ T cytotox/effectrices (CD8) => fct de lyser les ¢ cibles (CMH1)
  2. ¢T aux (CD4) => fct aider les autres ¢ à monter une réponse immunitaire. SUBDIVISION (en TH1,2etc.) selon le profil de sécrétion des cytokines
  3. ¢ T régulatrices (Treg) => spécifiques pr Ag du soi => contrôle la rép. immunitaire
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12
Q

Lymphocytes B

A

Maturation : se différencier en plasmocytes => sécrètenet grandes qt d’immunoglobulines

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13
Q

¢ NK :(15% des leucocytes)

A

tuent par sécrétion de granzymes et de perforines les ¢ tumorales

OU
tuent les ¢ infectées qui expriment pas CMH1

ET

¢ nfectées recouvertes d’IgG (ADCC : antibody dependent cellulair cytotoxicity)

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14
Q

Phagocyte s:

comprennent les leucocytes polynucléaires (neutrophiles, basophiles,éosinophiles) et les monocytes/macrophages

A

ingérer les particules

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15
Q

Phagocytes :

Basophiles

A

Expriment le récepteur à haute affinité pour IgE => activés par les allergènes

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16
Q

mastocytes

A

-comme basophiles => expriment le rc à high affinity pour IgE
=>réticulés par des complexes allergènes- antigènes
=> libèrent médiateurs : histamine, protéases.etc
=> synthétisent : médiateurs pro-flame

=>activation => rx hypersensibilité immédiates et retardées => choc anaphylactique

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17
Q

Immunosuppression:

causé par ?

A

utilisation de corticostéroides , immunosuppresseurs, anticancéreux cytotoxiques

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18
Q

immunosuppression diminue ?

A

résistance aux pathogènes:

  1. infection du tractus respiratoire
  2. tractus digestif
  3. risques d’infection du CNS et peau
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19
Q

Immunosuppression augmente ?

A

-risque de cancer (quelque soit le médicament immunosuppressif)

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20
Q

Immunostimulation :

on peut distinguer

A

liée à l’utilisation de mx tels que cytokines

-rx de type grippal (syndrome cytokinique aigu)

  • induction D’une hypersensibilité à des allergènes
  • inhibition des enzymes impliqués ds mtb des mx
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21
Q

Rx d’hypersensibilité :
représentent?

signes cliniques et manif?

A

effet immunotoxique le plus fréquent des médicaments

-manifestations cutanées (érythème) + photoallergie (exposition au soleil) +

syndromes de Stevens-Johnson et nécrolyse toxique sévère => P-E INDUIT PAR IPILIMUMAB

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22
Q

Rx d’hypersensibilité :

manif. hématologiques

A

anémie hémolytique : métabolites vont se lier à la surface des erythrocytes et vont être reconnus => destruction du G.R

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23
Q

Rx d’hypersensibilité :

manif. vasculaires

A

Choc anaphylactiques :
conjugués mx-prots => accroissement rapide de la perméabilité vasculaire + PERTE du fluide intra-vasculaire ds l’espace extravasculaire

-forte contraction des muscles lisses ds les bronches et autour des artères coronaires

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24
Q

auto-immunité :

2 types d’effets

A

systémiques
spécifiques pr organes

eg: syndrome de lupus : perte de tolérance pr Ag et production d’autoAC ou spécifiques

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25
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

on check quoi ?

A

changement de poids
modifications de l’histologie ou architecture
(thymus, ganglions lymphatiques, rate, moelle osseuse, plaques de peyer)

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26
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

moelle osseuse :

A

effet du mx sur les lignées cellulaires

27
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

thymus :

A

certains immunotoxiques entraînent une involution aigue du thymus

drogues immunosuppressives => atrophie du thymus

28
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation
rate

A

insensible à l’immunosuppression

29
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

ganglions lymphatiques

A

affectés par les immunosuppresseurs (augmenter en taille => 1er truc qu’on check)

30
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

hématologie et chimie clinique

A

=énumération des ¢ sanguines

=>étude des sous populations de lymphocytes périphériques
1.injection => prélever rate => prélever les splénocytes => inbucation avec anticorps monoclonal spécifiques => analyse par cytométrie en flux p

31
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité humorale (réponse anticorps dépendante des ¢T)

essai PFC : + sensible et prédict d’une immunsuppression
mais difficile à automatiser

A
  1. injections hématies de moutons (épitotes différents des hématies de rongeurs) => laisse réagir => isoler rate + isoler splénocytes

=> on mélange splénocytes ak hématies de moutons et complément de cobaye => check ds microscope les plaques de lyse
=> 1 plaque de lyse = ¢B qui a produit des AC contre hématies de moutons et le complément va être activé au niveau local et va entrainer la lyse des hématies

32
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

Évaluation des effets sur immunité humorale (réponse AC)

ELISA

A

alternative : mesurer par elisa le niveau des AC apres une immunisation (KLH)
=> mesurer les AC spécifique anti-klh produit par la souris

33
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

Évaluation des effets sur l’immunité cellulaire

prolifération induite par un mitogène

A

splénocytes en présence de mitogène qui va stimuler la prolifération celluaire => mesurer par incorporation de thymidine et la prolifération

34
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité cellulaire

essai de cytotoxicité

A

capacité de lyser les ¢ infectées

spléno + lignée qui diffère avec les Ag de surface des ¢ normales de notre rongeur => on laisse 5 jrs pr que splénocytes activées par histoincompatibilité (reconnait que c’est pas nous) prolifèrent
=> incubation =>marque la lignée ¢laire ak Cr51=> isotope qui va entrer ds la ¢ et qui va être relâché si slm la ¢ est lysée

35
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité cellulaire

essai de cytotoxicité (alternative de Cr51)

A

mesurer l’induction de l’apoptose ds les ¢cibles

36
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité cellulaire

DTH

A

Sensibilisation avec un antigène (hématie de moutons, KLH) => 7-14 jrs (pour former les ¢ T mémoires) => injection de AG ds pate => mesure de l’enflure (activation de l’immunité cellulaire qui a été conservée)

37
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité innée

phagocytose

A

injection de listeria mono => rate => titration des L.mono (pr savoir cb de lysteria a été phagocyté = éliminés)

38
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité innée

phagocytose

cytométrie en flux

A

Splénocytes avec bactéries,levures marqué FITC( fluo) => détection des ¢ contenant des particules phagocytées par cytométrie en flux

39
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité innée

activité NK

A

Prélève splénocytes ( % de splénocytes) => mélange ak lignée qui est marquée au Cr51 qui n’exprime par CMH1 => reconnu par ¢NKet tuées => Cr51 relarquées => qtification

40
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur l’immunité innée

activité NK : validitié

A

validité de cet essai est débattue entre els agences réglementaires

41
Q

Évaluation préclinique de l’immunosuppression ou immunostimulation

évaluation des effets sur la résistance de l’hôte

Modèles d’infection expérimentale

A

Mesure de résistance de l’hote ak infection

traiter avec le composé + injection de lysteria

=> mesure la survie des rongeurs et titration de lysteria (capacité de l’animal à éliminer le pathogène)

42
Q

Évaluation préclinique du potentel d’induction de rx d’hypersensibilité :

hard à évaluer en toxicologie préclinique :
(3)

A

-nbreux cas : mécanisme est inconnu
-rx se produit souvent en réponse à un métabolite du composé ou à un complexe métabolite-prot
-concerne une faible fraction des personnes traitées ak le mx (variation inter-individus)
=> difficulté à obtenir des modèles animaux prédictifs

43
Q

Évaluation préclinique du potentel d’induction de rx d’hypersensibilité :

prédiction de l’hypersensibilité médiée par l’IgE

modèles anaphylaxie systémique

A

-sensibilisation par injection du composé couplé à un porteur «carrier» (+ adjuvant) => 7 jours

=> test de provocation IV => désordes respiratoires, convulsion ,mort

44
Q

Évaluation préclinique du potentel d’induction de rx d’hypersensibilité :

prédiction de l’hypersensibilité médiée par l’IgE

anaphylaxie passive cutanée

A

-sensibilisation par injection du composé couplé à un porteur «carrier» (+ adjuvant) => 7 jours

=> transfert de sérum à animal naif

=> injection colorant bleu => provocation à l’aide du composé

(taches dues à choc anaphylactique => ^ perméabilité = bleu Evan sort => mesurer)

45
Q

Évaluation préclinique du potentel d’induction de rx d’hypersensibilité :

prédiction de l’hypersensibilité médiée par l’IgE

Induction d’une réponse IgE spécifique

A

-sensibilisation par injection du composé couplé à un porteur «carrier» (+ adjuvant) => 7 jours

=> mesure du niveau d’IgE spécifique par Elisa

46
Q

Évaluation préclinique du potentel d’induction de rx d’hypersensibilité :

prédiction de rx d’hypersensibilité médiées par les ¢T

test de magnusson et kligman

A

-sensibilisation par injection de 0.1 ml de véhicule, composé ou composé + adjuvant
=> 7 jrs

=> rappel à l’aide d’unpatch pour 48h (patch avec mx)

=> provocation à l’aide d’un patch appliqué pour 24h => mesure de la surface érythème et oedème

47
Q

Évaluation préclinique du potentel d’induction de rx d’hypersensibilité :

prédiction de rx d’hypersensibilité médiées par les ¢T

TEST LLNA

3hdt = marqueur de la division cellulaie

A

Jr1,2,3 => application composé/véhicule sur le dos de chaque oreille

Jr6 : injection iv de 3HdT => 5h later => prélèvement des ganglions lymphatiques auriculaires et mesure de l’incorporation de 3hdt dans les cellules nodales

48
Q

Évaluation préclinique du potentel d’induction de rx d’hypersensibilité :

prédiction de rx d’hypersensibilité médiées par les ¢T

TEST PLNA

A

Injection du composé/véhicule ds plantes des 2 pattes postérieures
=> 7 jrs

=> prélèvemnt des ganglions lymphatiques drainants

mesure des poids des gang. drainant le comp/véhicule

49
Q

Sclérose en plaques

description

A

maladie chronique à composante auto-immune du SNC

=>affecte principalement les pts jeunes

50
Q

Sclérose en plaques

2 types de profils d’évolution

A

80% :
cyclique

10-20% :
progressive primaire

moitié des pts :
cyclique qui évolue vers une forme progressive

rare:
forme progressive ak épisodes aggravations soudains

51
Q

Sclérose en plaques

pathophysiologie

(2)

A

MRI

  • caractéristique pathologie de la sclérose en plaques : présene de plaques démyélinisées résultant de l’infiltration de ¢inflammatoires
  • présence de zones périvasculaires inflammées et démyélinisées ak infiltrations par ¢T et macrophages ds matière blanche du cerveau
52
Q

Sclérose en plaques

pathophysiologie

ya quoi ds les lésions de la sclérose

A

chimiokines chemiotractantes pr lymphocytes et monocytes

  • augmentation du niveau de molécules d’Adhésion
  • ¢T CD8 autoréactives
  • ¢T CD4
53
Q

Sclérose en plaques

pathophysiologie

modèle activation des ¢T

A
  1. activation des ¢T par Ag drainés du CNs par des Ag de pathogène mimétique
  2. régulation à la hausse des molécules d’adhésion (¢ vont adhérer au niveau des vaisseaux sanguins du snc => passer à travers les BHE et migre vers plaques)
  3. adhésion sur les ¢ end. des Vaisseaux à proximité des zones d’inflammation
    4) réactivation par des ¢PA locales présentant des Ag de myéline
  4. cytotox spécifiques et n-spécifiques, cytokines pro inflam, etc.
54
Q

Sclérose en plaques

pathophysiologie

modèles EAE
vaccin contre rage

A

contamination ak tisseu neutral => encéphalomyélite disséminée aigue post vaccin => base pour modèles EAE de s.e.p

55
Q

Sclérose en plaques

modèles EAE

A

met adjuvant ds souris,rats singes => démyélinisation inflammatoire du SNC => paralysie,mort

quantifier la paralysie du snc chez l’animal et qtfier l’infiltration et dommages

56
Q

Sclérose en plaques

modèles EAE

A

induire indirectement des ¢T4 pour la myéline activée

=>démyélinisation => paralysie mort

57
Q

natalizumab: rationnel (zip code)

A

bloquer l’Adhésion des intégrines vers le cerveau

58
Q

natalizumab : identification :

A

criblage d’anti-intégrines

=>induction EAE par injections de clones ¢T spécifiques pr la prot. basique de la myéline

ou
=> protection par admin. d’anti intégrine

59
Q

natalizumab :

préclin

2 tests

A

souris NOD :admin antia4b1 réduit infiltration des lymphocytes ds ilots de langerhans et prévient db de type 1 sans effets sur auto-immunité

pas d’effet sur immunité au CMV
pas d’effet sur la réponse à l’ovalbumine

60
Q

TGN1412

pr qu’une ¢ T soit activée, un AG doit être présentée par un CMH et doit être reconnu par le rc de la ¢T
mais signal pas suffisant pr être activé => faut des cosignaux

A

si ya pas de cosignaux => mécanisme pr éviter des rx autoimmunes
=> on peut mimer ces cosignaux pr anticd28

permet prolifération, différentiation et fonctions effectrices

61
Q

TGN1412 :

études cliniques

A

tempête cytokinique => surtout IL6

contrairement aux humains, les rongeurs de labo ont des nbrs limités de Tem. Léquilibre entre les Treg et Tem est donc très différent.

62
Q

BITE :
blinatumomab

ac chimérique lié ak un anticd19

A

couple les ¢T ak les molécules de lymphomes => les ¢T vont pouvoir lyser les ¢du lymphome => ce qui va amener un relarguage de cytokines

63
Q

auto immunité

eg : lupus :

A

perte de tolérance pour les Ag du soi qui entraine l’activation des ¢ B et la production d’auto-anticorps antinucléaires pr ADN db ou sb

64
Q

auto immunité

conséquences lupus

A

myalgies, effusions pleurales
fièvre
perte de poids
faiblesse musculaire

TOXIC AF 2052 FINAL (2 decks)

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