PA1 Flashcards
Quais são as três principais atividades do sistema complemento?
- Fagocitose: A opsonização pelo C3b facilita a identificação e ingestão de patógenos pelos fagócitos.
- Reação inflamatória: C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e recrutam células do sistema imune.
- Lise: O complexo de ataque à membrana (MAC) destrói patógenos por lise osmótica
O que é o fator I?
O fator I é uma proteína que controla o sistema complemento,evitando que ele fique ativado o tempo todo. Ele faz isso degradando C3b e C4b, que são proteínas que ajudam na ativação da cascata do complemento.
O que é o Angiodema Hereditário (AEH)?
Angioedema hereditário (AEH), uma doença causada pela deficiência ou disfunção do inibidor de C1 (C1-INH). Essa deficiência leva à ativação excessiva do sistema complemento e ao aumento da produção de bradicinina, resultando em episódios de edema.
Função do inibidor de C1 (C1INH)
Ele dissocia C1r e C1s de C1q da via clássica, impedindo que o sistema complemento fique ativado sem necessidade. Sem essa inibição, a via clássica do complemento fica hiperativa, consumindo rapidamente C4 e C2
Pacientes com Angiodema Hereditário, apesar da deficiência em C4 e C2, não são, necessariamente, sucetíveis a infecções. Por que?
Por que a via alternativa é independente de C1, assim como a via da lectina.
Tratamento para Angiodema Hereditário
- C1-INH concentrado – Para repor o que está faltando.
- Remédios que bloqueiam a bradicinina – Para reduzir o inchaço.
- Inibidores da calicreína – Para evitar mais inchaço.
Explique como a deficiência do fator CD59, uma molécula reguladora do sistema complemento, pode levar a complicações hematológicas significativas.
O CD59 (proteína inibidora do complemento ligada a GPI) regula o Complexo de Ataque à Membrana (MAC), impedindo a formação de C5b-9 na superfície das células. Ele age bloqueando a incorporação de C9, evitando a lise celular.
Consequências da deficiência de CD59
Sem CD59, as células perdem proteção contra o complemento, resultando em:
1. Hemólise intravascular
• Os eritrócitos ficam suscetíveis à lise mediada pelo MAC, causando destruição contínua das hemácias e levando a anemia hemolítica com liberação de hemoglobina no plasma e urina (hemoglobinúria).
2. Trombose
• A destruição das hemácias libera hemoglobina livre, que sequestra óxido nítrico (NO), uma molécula que inibe a agregação plaquetária e relaxa os vasos sanguíneos.
• A redução do NO leva a hipercoagulabilidade, favorecendo eventos trombóticos, especialmente em veias abdominais, cerebrais e pulmonares.
3. Disfunção da medula óssea
• A hemólise crônica e a ativação do complemento podem contribuir para insuficiência medular, resultando em pancitopenia em alguns pacientes.
Resumo
A deficiência de CD59 leva a:
1. Hemólise intravascular crônica → anemia e hemoglobinúria
2. Trombose → devido à redução do NO
3. Disfunção da medula óssea → possível pancitopenia
Como o Sistema Complemento esta envolvido na morte bacteriana ?
Por meio da formação do complexo de ataque a membrana (MAC), chamada lise direta, a opsonização, onde o C3b “marca” o patógeno para facilitar a fagocitose, e a inflamação e recrutamento de células imunes utilizando a C3a e C5a (anafilatoxinas).
Explique como os complexos imunes são removidos da circulação sanguínea mediante o sistema complemento?
As proteínas do complemento, como a C3b, se ligam ao complexo imune e atuam como “marcadores”, facilitando o reconhecimento e a fagocitose dos complexos por células do sistema imunológico, como os macrófagos e neutrófilos.
Após a opsonização, os complexos imunes são capturados principalmente por macrófagos presentes no fígado e no baço, que têm a capacidade de fagocitar essas estruturas. Isso reduz a presença de complexos imunes circulantes. Os acúmulos dos complexos podem causar lesões, principalmente em articulações.
Resumo
1. C3b se liga aos complexos imunes, marcando-os para remoção.
2. CR1 das hemácias transporta os complexos imunes para o fígado e baço.
3. Macrófagos fagocitam os complexos e liberam as hemácias, prevenindo deposição patológica de CIs.
Exemplo de doença onde ocorre acúmulo dos complexos imunes formados
No lúpus, os complexos imunes (anticorpos contra componentes do próprio corpo) se formam e podem depositar-se em órgãos, provocando inflamação e danos, especialmente nos rins (lupus nephritis).
Quais as vias de ativação que podem ocorrem na ausência de imunoglobulinas?
Somente a via clássica necessita de imunoglobulinas (1 IgM ou 2IgG).
A via alternativa depende da ativação espontânea do C3 e a Via da lectina depende da MBL.
Quais linfócitos interagem com o MHC I e o MHC II?
MHC I: TCD8 (citotóxico)
MHC II: TCD4 (auxiliar)
O local anatômico (órgãos linfáticos) onde os antígenos são processados depende da vias de entrada de destes antígenos no organismo. Justifique.
Antígenos que entram pela pele: São capturados por células apresentadoras de antígenos (como as células de Langerhans) e transportados para os linfonodos regionais, onde ocorre a ativação dos linfócitos.
Antígenos que entram pela corrente sanguínea: São filtrados pelo baço, onde células do sistema imunológico, como macrófagos e células dendríticas, processam e apresentam os antígenos aos linfócitos.
Antígenos que entram pelas mucosas (trato respiratório e gastrointestinal): São capturados pelo tecido linfoide associado às mucosas (MALT), como as placas de Peyer no intestino ou as tonsilas na orofaringe, ativando respostas imunológicas locais.
O que é apresentação cruzada e como ela é útil ao organismo?
A apresentação cruzada de antígenos é um mecanismo pelo qual células dendríticas (DCs) capturam antígenos extracelulares e os apresentam em MHC de classe I para ativar linfócitos T CD8⁺ (citotóxicos).
Por que a apresentação cruzada é importante?
Normalmente:
• Antígenos extracelulares são apresentados em MHC-II, ativando linfócitos T CD4⁺ (auxiliares).
• Antígenos intracelulares (ex: vírus) são apresentados em MHC-I, ativando linfócitos T CD8⁺.
No entanto, alguns patógenos (ex: vírus, células tumorais) não infectam diretamente células dendríticas, mas ainda precisam gerar uma resposta CD8⁺ citotóxica. A apresentação cruzada resolve esse problema, permitindo que células dendríticas iniciem uma resposta contra patógenos sem precisar serem infectadas.
Por que isso é útil?
- Ajuda o corpo a se preparar contra vírus antes que eles entrem nas células.
- Importante para combater tumores, porque as células dendríticas podem apresentar pedaços de células cancerígenas e ativar os TCD8⁺ para destruí-las.
- Ajuda a evitar doenças autoimunes, ensinando o sistema munológico a não atacar o próprio corpo.
O que podemos esperar de alterações estruturais (deficiências) nas moléculas transportadoras associadas ao processamento de antígeno (TAP1 e TAP2)?
Deficiências em TAP1/TAP2 levam à redução da apresentação de antígenos por MHC-I, causando:
1. Menos ativação de CD8⁺ → Falha na resposta antiviral e antitumoral.
2. Síndrome de Bare Lymphocyte tipo I → Infecções respiratórias crônicas e linfopenia de CD8⁺.
3. Aumento da suscetibilidade a vírus e tumores devido à falha na imunidade adaptativa.
Qual a função do HLA DM no processamento de antígenos?
O HLA-DM desempenha um papel essencial no processamento e apresentação de antígenos por moléculas do MHC de classe II. Sua principal função é facilitar a troca do peptídeo clipe (CLIP) por um peptídeo antigênico adequado dentro dos endossomos e lisossomos.
Mecanismo de ação do HLA-DM:
1. Após a síntese no retículo endoplasmático, as moléculas de MHC classe II associam-se à cadeia invariante (Ii), que impede a ligação precoce de peptídeos.
2. No endossomo tardio, proteases degradam a cadeia invariante, deixando apenas o fragmento CLIP no sulco da molécula de MHC.
3. HLA-DM interage com o MHC classe II, induzindo mudanças conformacionais que removem o CLIP.
4. O MHC agora pode se ligar a um peptídeo antigênico com maior afinidade.
5. O complexo MHC-peptídeo é transportado para a membrana celular para apresentação aos linfócitos T CD4+.
Além disso, HLA-DM impede a ligação de peptídeos de baixa afinidade, garantindo que apenas antígenos estáveis sejam apresentados. Esse mecanismo contribui para uma resposta imune eficiente.
Muitas vezes aparece no jornal que mães de crianças que necessitam de um transplante de células de medula óssea que engravidam para ter outro filho que poderia ser o doador. Explique baseando-se no modo de herança dos genes do MHC qual é a probabilidade disto acontecer.
A compatibilidade para um transplante de células-tronco hematopoiéticas (como o da medula óssea) depende, principalmente, da compatibilidade entre os genes do MHC (HLA), que são herdados de forma mendeliana. Cada indivíduo recebe um conjunto de alelos do MHC da mãe e outro do pai, formando um haplótipo.
Probabilidade de compatibilidade entre irmãos
1. Como os genes do MHC são herdados em bloco (haplótipos), cada filho tem:
• 50% de chance de herdar o mesmo haplótipo da mãe.
• 50% de chance de herdar o mesmo haplótipo do pai.
2. A combinação dos haplótipos herdados de ambos os pais gera quatro possibilidades de combinação entre irmãos:
• 25% de chance de serem totalmente compatíveis (mesmo conjunto de HLA).
• 50% de chance de serem meia compatibilidade (compartilham um haplótipo).
• 25% de chance de serem totalmente incompatíveis (haplótipos completamente diferentes).
Implicações na decisão dos pais
Quando uma criança precisa de um transplante e não há um doador compatível, alguns pais optam por ter outro filho na esperança de que ele seja compatível (25% de chance) e possa doar células da medula óssea para o irmão doente. Esse processo pode ser potencializado por técnicas como a seleção de embriões compatíveis via fertilização in vitro (FIV) com diagnóstico genético pré-implantacional (PGD).
Quais exames laboratoriais podem ser solicitados para diagnosticar AEH?
- Níveis séricos de C4 (diminuído).
- Níveis de C1-INH (diminuído ou disfuncional).
- C1q (normal ou diminuído, dependendo do tipo de AEH).
Qual a nomenclatura do HLA e como ele é classificado?
• HLA classe I: HLA-A, HLA-B e HLA-C (+ número de série específico).
• HLA classe II: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR (+ número de série específico).
Como o MHC classe II processa antígenos?
O MHC classe II processa antígenos exógenos em células apresentadoras de antígenos (APCs) como macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. O processo envolve:
1. Captação do Antígeno – O antígeno extracelular é internalizado por fagocitose, pinocitose ou endocitose mediada por receptor.
2. Degradação – O antígeno é processado em peptídeos nos endossomos e lisossomos por proteases.
3. Síntese do MHC Classe II – No retículo endoplasmático rugoso, a molécula de MHC classe II é formada com a cadeia invariante (Ii), que impede a ligação precoce de peptídeos endógenos.
4. Troca do CLIP pelo Peptídeo Antigênico – No endossomo tardio, a HLA-DM remove o CLIP (remanescente da Ii), permitindo a ligação do peptídeo antigênico.
5. Apresentação – O complexo MHC classe II-peptídeo é transportado para a superfície celular, onde interage com linfócitos T CD4+, ativando a resposta imune adaptativa.
Como ocorre a ativação da via alternativa do complemento?
- Ativação espontânea do C3 – O C3 do plasma sofre hidrólise espontânea gerando C3, que pode interagir com o fator B.
- Amplificação e estabilização – O C3b gerado se liga a superfícies microbianas e recruta fator B, que é clivado pelo fator D, formando a C3 convertase C3bBb, que é estabilizada pelo properdina após produzir mais C3b.
- Formação da C5 convertase – A C3 convertase liga mais C3b, formando C3bBbC3b, que cliva C5, iniciando a formação do complexo de ataque à membrana (MAC).
- Lise celular – O MAC (C5b-C9) forma poros na membrana do patógeno, levando à sua destruição.
Como a deficiência de CD59 pode levar a hemólise?
• CD59 impede a formação do MAC.
• Sem CD59, o complemento ataca hemácias, causando hemólise.
• Associado à Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) e tromboses.
O que acontece com o C4 no angioedema hereditário?
• Como o C1-INH não funciona corretamente, o C1 fica ativado o tempo todo.
• Isso leva ao consumo excessivo de C4, reduzindo seus níveis no sangue.
Quais são as duas vias da apresentação cruzada de antígenos?
- Via citosólica – antígeno é transportado para o citoplasma antes da apresentação.
- Via vacuolar – o MHC I já está presente no endossomo, sem necessidade de transporte citoplasmático.
Qual é o papel da opsonização no sistema complemento?
A opsonização ocorre quando C3b se liga a patógenos, facilitando sua fagocitose por macrófagos e neutrófilos.
O que são os inativadores de anafilatoxinas?
São moléculas reguladoras que desativarão a C3a, C4a e a C5a
Via Clássica
A via clássica do complemento é ativada quando o C1q se liga à porção Fc de anticorpos (IgM ou IgG) fixados a um antígeno. Isso ativa C1r e C1s, que clivam C4 e C2, formando a C3 convertase (C4b2a).
A C3 convertase cliva C3, gerando C3b, que se liga ao complexo e forma a C5 convertase (C4b2aC3b). Esta cliva C5, iniciando a formação do Complexo de Ataque à Membrana (C5b-9, MAC), que causa lise celular.
Principais funções: opsonização (C3b), lise celular (MAC), inflamação (C3a, C5a) e remoção de complexos imunes.
Via alternativa
Via Alternativa:
Ativada espontaneamente pela hidrólise de C3 (C3 tickover). O C3b gerado se liga à superfície do patógeno e recruta o fator B, que é clivado pelo fator D, formando a C3 convertase (C3bBb). Essa enzima amplifica a resposta, clivando mais C3. Após isso a proteína properdina irá se ligar a C3-converta e a estabilizará. Quando outros C3b se ligam a C3-convertase levará à formação da C5 convertase, que ativa o Complexo de Ataque à Membrana (MAC - C5b-9), causando lise celular.
Via das Lectinas
Via das Lectinas:
Ativada pela ligação da lectina ligadora de manose (MBL) ou ficolinas a carboidratos na superfície de microrganismos. Isso ativa proteases (MASP-1 e MASP-2), que clivam C4 e C2, formando a C3 convertase (C4b2a), semelhante à via clássica. A ativação segue até a formação do MAC (C5b-9) e lise do patógeno.
