Onkogenetyka

Question 1

Nowotwór - ogólnie

Answer 1

• 1 na 3 osoby w ciągu całego życia
• efekt zmian w sekwencji DNA komórek nowotworowych
• większość nowotworów pojawia się sporadycznie przez kumulację mutacji somatycznych

Question 2

Onkogeneza

Answer 2

Proces wieloetapowy:

• mutacje genowe
• selekcja klonalna zmutowanych komórek
• agresywny wzrost

Question 3

Inicjacja onkogenezy

Answer 3

Mutacja somatyczna lub germinalna:

• protoonkogenu
• w genie supresorowym
• w genie odpowiedzialnym za naprawę DNA

Question 4

Zespół predyspozycji rodzinnej do nowotworów

Answer 4

• mała ale ważna grupa nowotworów - poniżej 5% wszystkich nowotworów
• głównie chodzi o geny związane z podatnością na dany nowotwór, a nie sam rozwój choroby
• większość dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący
• wymaga mutacji na obu allelach kluczowego genu

Question 5

Podejrzenie zespołu rodzinnej predyspozycji do nowotworów

Answer 5

• zachorowania w młodym wieku
• występowanie nowotworu u wielu członków rodziny
• powtarzający się typ nowotworu
• różne nowotwory u tej samej osoby
• rzadkie i nietypowe rodzaje nowotworów

Question 6

Nowotwory u noworodków

Answer 6

• blastomy
• guz Wilmsa
• PNET - neuroektodermalny guz

Question 7

Nowotwory u dzieci

Answer 7

3-5 rok życia:

• ostra białaczka limfoblastyczna (najczęstszy nowotwór)
• nie hodgkinowskie
• glioma

Question 8

Nowotwory u starszych

Answer 8

• sarkomy
• hodgkin
• raki

Question 9

Onkogeny - typy

Answer 9

1. Wirusowe
2. Komórkowe
3. Protoonkogeny

Question 10

Onkogeny - wirusowe i komórkowe

Answer 10

Geny mogące indukować transformację nowotworową zdrowej komórki

Question 11

Onkogeny - protoonkogeny

Answer 11

Prawidłowy gen, który pod wpływem mutacji staje się onkogenem

Question 12

Aktywacja protoonkogenów - mechanizmy

Answer 12

• transdukcja/insercja wirusowa
• mutacja punktowa
• amplifikacja genu
• translokacja chromosomowa

Question 13

Aktywacja protoonkogenów - efekty

Answer 13

• wzrost ilości prawidłowego produktu genowego

- nieprawidłowy produkt genowy

Question 14

Receptor

Answer 14

Charakter kinazy tyrozynowej

Question 15

Onkogeny - przykłady

Answer 15

K-RAS - mutacja punktowa - rak jelita grubego
N-MYC - amplifikacja - neuroblastoma
BCR-ABL - translokacja - CML/ALL (chromosom Filadelfia)
RET - rearanżacja - rak tarczycy

Question 16

Chromosom Filadelfia

Answer 16

Translokacja 22->9 - większy 9 powstaje i mniejszy 22

Question 17

Geny supresorowe

Answer 17

• kodują białka hamujące onkogenezę

- inhibitory proliferacji i wzrostu komórek

Question 18

Gen supresorowy - mutacja

Answer 18

• może być odziedziczona w sposób dominujący
• może podlegać ekspresji na poziomie komórek w sposób recesywny
• do wystąpienia nowotworu konieczna jest mutacja w obu allelach (hipoteza dwóch uderzeń Knudsona)

Question 19

Geny supresorowe - przykłady

Answer 19

BRCA1 - rak piersi
Rb1 - retinoblastoma
p53 - zespół Li-Fraumeni
WT1 - guz Wilmsa (nefroblastoma)
NF2 - nerwiakowłókniakowatość typu 2

Question 20

Mechanizmy naprawy DNA

Answer 20

• kontrola jakości przez polimerazę DNA

- korekta nieprawidłowego sparowania nukleotydów

Question 21

Mutacje genomowe w prawidłowym cyklu komórkowym

Answer 21

1. Błąd replikacji - 1 na milion par zasad

2. Częstość replikacji - 1 na milion/10 milionów par zasad/komórek

Question 22

Przykłady genów naprawy DNA

Answer 22

ATM - ataksja-teleangiektazja - dziedziczenie autosomalne recesywne
XPA, XPB, XPC, XPD - xeroderma pigmentosum - autosomalne recesywne
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 - rodzinny niepolipowaty rak jelita grubego - autosomalnie dominująco

Question 23

Rak piersi

Answer 23

• do 12% kobiet
• występowanie rodzinne BRCA1 - to tylko 5 % wszystkich przypadków
• 50% dziedzicznych raków piersi

Question 24

Rak piersi - BRCA1

Answer 24

• wczesny początek
• często nowotwór obustronny
• rak jajnika w rodzinie

Question 25

Rak piersi - diagnostyka

Answer 25

- MRI - USG - przesiewowe badanie mammograficzne - CA125 antygen - USG jajników

Question 26

Rak jelita grubego

Answer 26

- trzeci pod względem częstości nowotwór u mężczyzn i drugi u kobiet - ryzyko rozwoju wzrasta >45 roku życia - podatność genetyczna odpowiada za około 5% przypadków

Question 27

Rak jelita grubego - zespoły rodzinnej podatności

Answer 27

1. Rodzinna polipowatość gruczolakowata | 2. Zespół Lyncha

Question 28

Rak jelita grubego - rodzinna polipowatość gruczolakowata

Answer 28

- spowodowana mutacją dominującą genu APC - do 20% przypadków powstaje de novo - prawie całkowita penetracja (prawie wszyscy zachorują) - obserwacja powinna być rozpoczęta u nastolatków - profilaktyczna kolektomia u nosicieli do 20 roku życia - zmniejsza ryzyko rozwoju raka

Question 29

Rak jelita grubego - zespół Lyncha

Answer 29

- dominująca mutacja genów naprawy DNA ( MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) - rak jelita grubego i rak trzonu macicy

Question 30

Ataksja - teleangiektazja

Answer 30

- ataksja móżdżkowa - teleangiektazje - poszerzone naczynia spojówkowe - niedobór immunologiczny - wysokie ryzyko chłoniaków - translokacje chromosomowe - 14 i 7 - wysokie stężenie alfa fetoproteiny we krwi

Question 31

Zespół Li-Fraumeni

Answer 31

- zespół rodzinnego występowania nowotworów - rak piersi, mięsaki, guzy mózgu, rak kory nadnerczy, guz Wilmsa, guz liściasty - przede wszystkim mutacja genu supresorowego TP53

Question 32

MEN1

Answer 32

- autosomalny dominujący 90% - 10% de novo - wysoka penetracja - rozwój objawów w dowolnym wieku - przede wszystkim - guzy przytarczyc, wysp trzustkowych i przedniego płata przysadki

Question 33

MEN2 - podtyp A

Answer 33

- młodzi dorośli - do 80% przypadków MEN2 - rak rdzeniasty tarczycy - pheochromocytoma - gruczolak przytarczyc - hiperplazja przytarczyc

Question 34

MEN2 - FMTC

Answer 34

- rodzinny rak rdzieniasty tarczycy - w wieku średnim - do 20% przypadków MEN2

Question 35

MEN2 - podtyp B

Answer 35

- rak rdzeniasty tarczycy - wczesne dzieciństwo - pheochromocytoma - nerwiaki śluzówkowe - marfanoidalna budowa ciała - do 5% przypadków MEN2

Question 36

MEN2 - ogólne

Answer 36

- wszystkie podtypy z powodu mutacji protoonkogenu RET - dziedziczenie autosomalnie dominująco - w przypadku MEN2B do 50% występuje mutacja de novo - w przypadku MEN2A do 5% występuje mutacja de novo - w przypadku obecności mutacji w rodzinie możliwa jest diagnostyka prenatalna

Question 37

Retinoblastoma

Answer 37

- nowotwór zarodkowy pochodzenia siatkówkowego - mutacja w genie supresorowym RB1 - 90% rozpoznań stawiana poniżej 5 roku życia - dziedziczenie jest dominujące (jest obecna we wszystkich komórkach ciała i jest to mutacja konstytutywna) - zgodnie z hipotezą dwóch uderzeń Knudsona