Oncogènes et prolifération cellulaire

Question 1

Quelle est la principale cause de morbidité dans les cancers?

Answer 1

La résistance des tumeurs malignes métastatiques aux traitements actuels de radiothérapie et de chimiothérapies

Question 2

Vrai ou Faux:

Les thérapies dites ciblées désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires

Answer 2

Vrai

Question 3

Quels sont les cibles moléculaires des thérapie ciblée?

______, ______ ou ________ impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes

Answer 3

Récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes

Question 4

Quelles sont les approches des thérapies conventionnelles ? (2)

Answer 4

La chimiothérapie

La radiothérapie

Question 5

Vrai ou Faux:

Les médicaments de chimiothérapie «ciblée» visent les mécanises intimes de la cancérisation des cellules

Answer 5

Vrai

Question 6

«Médecine de précision» est un synonyme de?

Answer 6

Thérapie ciblée

Question 7

Quels sont les deux grandes catégories de mutations?

Expliquer la différence

Answer 7

Les mutations drivers : Au volant du développement des tumeurs. Ce sont des tumeurs qui jouent un rôle actif dans le développement de la tumeur. Elles sont présentes en petit nombre dans les cellules.

Les mutations passagères: Elles n’ont pas de rôle causale dans le développement du cancer. C’est une conséquence de l’instabilité génétique du développement de tumeurs

Question 8

Qu’est qu’un cancer «somatique»?

Answer 8

C’est le résultat d’une accumulation de mutations qui se développent sur un très grand nombre d’années

Question 9

Les oncogènes cellulaires sont activés par des mutations de _________ de fonction

A. perte

B. gain

Answer 9

B. gain

Les oncogènes cellulaires sont activés par des mutations de gain de fonction

Question 10

Les gènes suppresseurs de cancer sont typiquement inactivés par des mutations de ______ de fonction

A. gain

B. perte

Answer 10

B. perte

Les gènes suppresseurs de cancer sont typiquement inactivés par des mutations de perte de fonction

Question 11

Associer le mot avec la définition

MOT: Oncogènes, suppresseurs de tumeurs

A. Freinent le cycle de division cellulaire et stimulent la mort cellulaire

B. Stimulent le cycle de division cellulaire et inhibe la mort cellulaire

Answer 11

A. Suppresseurs de tumeurs

B. Oncogènes

Question 12

Vrai ou Faux:

Le cancer n’est pas une maladie génétique au niveau cellulaire

Answer 12

Faux

Le cancer est une maladie génétique au niveau cellulaire

Question 13

Vrai ou Faux:

Un oncogène cellulaire ou proto-oncogène joue un rôle dans le développement d’un cancer

Answer 13

Faux:

L’oncogène cellulaire ou proto-oncogène a une fonction normale. Il est contrôlable par la signalisation intracellulaire. (Contrôlable par la voie mitogénique : elle est compétente pour entraîner la cellule dans le cycle cellulaire)

Question 14

Vrai ou Faux:

Un oncogène activé est un oncogène muté

Answer 14

Vrai

Question 15

Associer les définitions des oncogènes activé avec le bon terme

TERME: Définition génétique, Définition moléculaire

A. Gène dont le produit active la prolifération ou la survie cellulaire de façon inappropriée. Un oncogène activé change le comportement cellulaire face à son environnement et peut même modifier son environnement.

B. Un gène comportant une mutation dominante qui confère à son produit (oncoprotéine) la capacité de stimuler la formation de tumeur.

Answer 15

A. définition moléculaire

B. définition génétique

Question 16

Quelles sont les voies de signalisation qui peuvent servir de support à des altérations oncogéniques?

A. Prolifération

B. Différenciation

C. Motilité

D. Survie cellulaire

E. Mort cellulaire

Answer 16

A, B, C, D et E

A. Prolifération

B. Différenciation

C. Motilité

D. Survie cellulaire

E. Mort cellulaire

Question 17

Vrai ou Faux:

Le cancer est une maladie de la signalisation cellulaire

Answer 17

Vrai

Question 18

Le cancer est un processus à A._________, alimenté par l’accumulation de mutations somatiques qui procurent un B.____________ aux cellules C.__________

A1. étape simple

A2. étapes multiples

B1. avantage sélectif

B2. désavantage sélectif

C1. saines

C2. tumorales

Answer 18

A2. étaples multiples

B1. avantage sélectif

C2. tumorales

Le cancer est un processus à (A2.) étapes multiples, alimenté par l’accumulation de mutations somatiques qui procurent un (B1.) avantage sélectif aux cellules (C2.) tumorales

Question 19

Vrai ou Faux:

Les mutations du cancer lui permette d’outrepasser les multiples barrières contre la prolifération incontrôlée

Answer 19

Vrai

Question 20

Vrai ou faux:

La cellule normale se divise, survit, ou meurt selon des instructions recues de son environnement

Answer 20

Vrai

Question 21

Les signaux envoyés à la cellule sont (autocrines ou paracrines)?

Answer 21

Les signaux envoyés à la cellule sont paracrines

Question 22

Nommer les caractéristiques phénotypiques qui distinguent les cellules transformées des cellules normales en culture (5)

Answer 22

Perte de l’inhibition de croissance “au contact” (les cellules transformées s’empilent les unes sur les autres et forment des ¨foyers¨).

Elles peuvent se diviser en l’absence de facteurs de croissance (milieu pauvre en facteurs de croissance); elles sont incapables d’un arrêt de prolifération lorsque les facteurs de croissance
sont retirés.

Elles adoptent une morphologie arrondie ou filiforme, contrairement aux cellules épithéliales normales qui sont plutôt plates et étalées. À l’échelle d’un tissue, on note une perte de
l’organisation structurale (polarité apico-basal des cellules épithéliales).

Acquièrent “l’indépendance d’encrage”: elles sont capables de se diviser sans attachement au substrat (en agar mou).

Tumorigéniques : Elles forment des tumeurs lorsqu’elles sont injectées dans des souris.

Question 23

Quelles sont les deux barrières contre la prolifération aberrante des cellules?

Answer 23

La sénescence réplicative

Apoptose

Question 24

Vrai ou Faux:

L’érosion des télomères permet un nombre infini de division cellulaire

Answer 24

Faux:

L’érosion des télomères permet un nombre fini de division cellulaire

Question 25

Associer la définition avec le bon terme:

TERME: Immortalisation, Transformation

A. capacité de se diviser indéfiniment, tout en préservant les mécanismes de contrôle de la division cellulaire intacts (checkpoints du cycle cellulaire intacts, besoin de facteurs de croissance pour se
diviser, les cellules répondent encore à leur environnement).

B. division cellulaire (prolifération) incontrôlée, modifications morphologiques…

Answer 25

A. Immortalisation

B. Transformation

Question 26

Vrai ou Faux:

La télomérase peut prolonger l’érosion des télomères indéfiniment

Answer 26

Vrai

Question 27

Lorsqu’une cellule est immortelle, elle _______ des voies de signalisation

Lorsqu’une cellule est transformée, elle _______ des voies de signalisation

A. Dépend (pas autonome)

B. Ne dépend pas (autonome)

Answer 27

Lorsqu’une cellule est immortelle, elle A. Dépend (pas autonome)​ des voies de signalisation

Lorsqu’une cellule est transformée, elle B. Ne dépend pas (autonome) des voies de signalisation

Question 28

Qu’est-ce qu’est la sénescence réplicative chez les cellules humaines?

Answer 28

l’érosion des télomères détermine une capacité proliférative limitée
(un nombre fini de division cellulaire).
Les cellules entrent dans un arrêt permanent de croissance
(distinct de la phase G0 de quiescence).

Question 29

Vrai ou faux:

Une cellule immortalisée est transformée, mais les cellules transformées ne sont pas immortalisées

Answer 29

Faux

Une cellule immortalisée n’est pas transformée, mais une cellule transformée est souvent immortelle

Question 30

Quels sont les classes d’oncogènes? (3)

Answer 30

CEUX QUI SONT TRANSFORMANTS (principalement)

CEUX QUI SONT IMMORTALISANTS (principalement)

ONCOGÈNES IMMORTALISANTS ET TRANSFORMANTS
(EX. MYC)

Question 31

En général, dans les cellules humaines, on doit inhiber les deux points de contrôles majeurs de suppression tumorale : _____ et _____ pour permettre l’immortalisation et la transformation cellulaire.

Answer 31

En général, dans les cellules humaines, on doit inhiber les deux points de contrôles majeurs de suppression tumorale : RB et p53, pour permettre l’immortalisation et la transformation cellulaire.

Question 32

Vrai ou Faux:

Un seul oncogène est suffisant pour transformer une cellule humaine

Answer 32

Faux:

Un seul oncogène, aussi puissant soit-il pour activer la divsion cellulaire, n’est pas suffisant pour transformer une cellule humaine

Exception: Bcr-Abl

Question 33

Comment on peut étudier l’action oncogéniques ou anti-oncogénique des gènes humains?

Quel est l’avantage? Le désavantage?

Answer 33

Avec des Souris Nu et en fesant des xénogreffes de cellules humaines

Avantage: Souris immunodéficientes (pas de thymmus) qui tolèrent la greffe de cellules génétiquement différentes

Désavantage: On ne peut pas évaluer la contribution du système immunitaire puisque la souris à un système immunitaire inexistant

Question 34

Quel est le gène délété chez les souris NU? Que fait ce gène?

A. FOXN2

B. FOXN1

C. FOXN3

Answer 34

B. FOXN1

Facteur de transcription exprimé dans l’épithélium du thymus et
également dans une populations de kératinocytes de l’épiderme et
follicules pileux.

Question 35

Quels sont les avantages du modèle pré-cliniques in vitro «Organoides»? (2)

Answer 35

Plus rapide pour tester la réponse aux thérapies.

Meilleure conservation de l’architecture tissulaire et du fonctionnement des voies de signalisation.

Question 36

Vrai ou Faux:

Pour acquérir l’autonomie proliférative, il faut que la cellule «échappe» au contrôle de l’entrée dans le cycle cellulaire par les facteurs mitogéniques

Answer 36

Vrai

Question 37

Quelles sont les classes de mutations/altérations génétiques requises pour déréguler la prolifération cellulaire? (2)

Answer 37

Celles qui agissent en court-circuitant le besoin en facteurs de croissance; ex. TKOs (tyrosine kinases oncogéniques), Ras, Myc.

Celles qui ciblent le « point de restriction en phase G1 du cycle cellulaire » régulé par pRB; ex. RB, CDKs, CKIs), et qui procurent une insensibilité aux signaux anti-prolifératifs.

Ces mutations procurent un avantage sélectif lors du processus de tumorigénèse et elles sont sélectionnées parmi toutes les mutations retrouvées dû à l’instabilité du génome des cellules cancéreuses. Leur fréquence est déterminée par le contexte
cellulaire et tissulaire

Question 38

Quels sont les 3 mécanismes principaux d’activation des oncogènes cellulaires dans le cancer (gain de fonction)?

Answer 38

1. Amplification génique (plusieurs copies du gène de type sauvage) : Expression aberrante qui outrepasse les mécanismes de contrôle par la signalisation cellulaire (tumeurs solides de plusieurs organes, Myc, RTK…)

2a. Mutations ponctuelles ou délétions de séquences codantes :
Production d’une protéine dont l’expression n’est pas nécessairement augmentée, mais dont l’activité est débalancée (constitutivement active), et échappe au contrôle par les mécanismes de transduction des signaux (tumeurs solides de plusieurs organes, Ras)- Changements structuraux et fonctionnels

2b. Mutations ponctuelles dans des séquences régulatrices :
Causent une sur-expression du produit génique (protéine)

3. Translocations chromosomiques :
   Production d’une protéine de fusion qui acquière de nouvelles fonctions (fréquemment retrouvée dans les cancers des cellules sanguines, ex BCR-Abl)

Question 39

Vrai ou Faux:

Peut importe le gène mutée, il va y avoir développement d’une tumeur

Answer 39

Faux:

Il faut que les mutations permettent une activation constitutive des voies de signalisation mitogénique

Ces mutations vont différer en fonction du type cellulaire, qui nécessitent différents facteurs de croissance, différents récepteurs, etc…

Question 40

Quels sont les trois stratégies communes pour acquérir l’autonomie proliférative et se diviser de façon introntrôlée?

Answer 40

1. Production de facteurs de croissance mitogéniques : stimulation autocrine
2. Dérégulation des récepteurs qui recoivent les signaux
3. Dérégulation des circuits internes qui transmettent les signaux (ciblage des points de convergence «signaling Hubs»

Question 41

Vrai ou Faux:

La transformation cellulaire résulte de l’hyperactivation des voies de signalisation mitogéniques

Answer 41

Vrai

Question 42

Parmi les choix, lesqueles font partis des grandes classes d’oncogènes modifiés dans les cancers?

A. Myc

B. TKO

C. Ras

Answer 42

A, B, C

Question 43

Qui suis-je?

A. Des protéines de signalisation qui agissent comme des interrupteurs moléculaires (2)

B. Une voie de signalisation majeure dans la signalisation des facteurs de croissance

C. Les régulateurs des différentes phases du cycle cellulaire

D. Un régulateur négatif (rétrocontrôle) des évènements de phosphorylation

E. Un domaine d’interaction protéine-protéine

F. Un facteur de transcription

Answer 43

A. Kinases et petites GPases

B. Voie des tyrosines kinases, voie des MAP kinases

C. CDK, cyclines

D. phosphatase

E. Sh2 et Sh3

F. MICK

Question 44

Comment les kinases Src sont-elles activés par les signaux mitogéniques?

Answer 44

Régulation par des interactions intramoléculaires Tyr-527-SH2 (modifie la conformation)

Question 45

Expliqué le mécanisme de la conformation fermée et ouverte de C-Src

Answer 45

La conformation fermée de C-Src est inactive. Cela protège le domaine kinase de l’autoactivation (La tyrosine est phosphorylé est elle séquestre la kinase est les domaines SH2 et SH3)

Changement de conformation: Ont recoit des signaux mitogéniques qui vont activé la phosphatase PTP1B. La phosphatase va déphosphoryler la tyrosine pour libérer la kinase et les domaines SH2 et SH3.

La déphosphorylation est l’évènement limitant pour avoir c-Src ouverte

Question 46

Vrai ou Faux

L’activation de Src dans les cancers semblent être de nature non génétique (conséquence d’une activation soutenue des RTK et/ou maintenance de l’état de phosphorylation)

Answer 46

Vrai

Question 47

Vrai ou Faux:

Ras GTPases sont des régulateurs central de la transition G2-M

Answer 47

Faux:

Ras GTPases sont des régulateurs central de la transition G1-S

Question 48

Vrai ou Faux:

Ras GTPases sont impliquées dans la transduction de signaux par les récepteurs tyrosine kinases

Answer 48

Vrai

Ras (H-K-N) GTPases sont impliquées dans la transduction de signaux par les récepteurs
tyrosine kinases (dans de multiples voies de signalisation);
protéines localisées à la membrane plasmique et dans d’autres organelles (Golgi; séquence de farnésylation nécessaire à son activité transformante)

Question 49

Vrai ou Faux

Ras GTPases sont des mutants constitutivement actifs retrouvés rarement dans de multiples cancers humains

Answer 49

Ras GTPases sont des mutants constitutivement actifs retrouvés fréquemment dans de multiples cancers humains (plus de 30% des tumeurs humaines, plus de 90% des tumeurs du pancréas)

Question 50

Quel est le mécanisme d’activation oncogénique des Ras GTPases?

Answer 50

Des mutations ponctuelles causant une perte d’activité GTPase, ce qui résulte en l’activation constitutive de Ras

(Si on a une perte d’activité GTPase, Ras va rester lier avec le GTP, pcq il n’y a plus l’activité de GAP !)

Question 51

Pourquoi une surexpression de Ras n’est pas retrouvée dans les cancers?

Answer 51

Même si elle est surexprimmée, elle peut quand même être inactivée. Ca change rien si elle est là en grande quantité, parce qu’elle va quand même acoir besoin de des signaux mitogéniques pour être activé. Dans les cancers, c’est vraiment la perte d’activité GTPases qui est ciblée

Question 52

Vrai ou faux:

Ras est un point de convergence

Answer 52

Vrai!

Question 53

Quels sont les fonctions cellulaires activé par Ras?

A. Prolifération

B. Croissance

C. Mort cellulaire

D. Survie

E. Morphodynamique cellulaire

F. Transport

Answer 53

A, B, D, E

A. Prolifération

B. Croissance

D. Survie

E. Morphodynamique cellulaire

Question 54

Quel est le rôle de la signalisation de PI3K-Akt dans le cycle cellulaire?

Answer 54

Stabilisation de la cycline D

Question 55

Vrai ou Faux:

La signalisation de PI3K-Akt a une fonction dans la survie cellulaire

Answer 55

Vrai,

La signalisation inhibe l’apoptose

Question 56

Quel est le régulateur négatif de la voie PI3K-Akt?

Answer 56

PTEN, une lipide phosphatase et un suppresseur de tumeur

Question 57

Vrai ou Faux:

PTEN est un inhibiteur de la signalisation par la PI3K

Answer 57

Vrai

Question 58

Qu’est-ce qui est un mécanisme majeur conduisant à la suractivation de la voie PI3K dans les cancers?

Answer 58

L’inactivation de PTEN par des mutations ou par méthylation

Question 59

Qu’est-ce qui peut être des oncogènes nucléaires? Donner un exemple de famille

Answer 59

Les facteurs de transcritpion

La famille Myc (c-Myc, N-Myc, L-Myc,
S-Myc, B-Myc)

Question 60

Quels sont les rôles de Myc?

A. Puissant inducteur de la prolifération (G1-S),

B. Contrôle de la croissance

C. Immortalisation

D. Cause une instabilité génétique (ROS)

E. Puissant inducteur de l’apoptose

Answer 60

TOUT!

A. Puissant inducteur de la prolifération (G1-S),

B. Contrôle de la croissance (accumulation ARN, synthèse protéique)

C. Immortalisation (activateut de hTRTY - télomérase)

D. Cause une instabilité génétique (ROS)

E. Puissant inducteur de l’apoptose

Question 61

Pourquoi l’expression de Myc est contrôlée en fonction du cycle cellulaire?

Answer 61

Parce que lorsque Myc est présent, elle va stimuler les gènes de stimulation pour la prolifération cellulaire. Donc si les niveau de Myc sont bas, il n’y a pas de prolifération.

La régulation de Myc n’est pas une activité enzymatique, elle est présente ou pas

Question 62

Myc en temps normal est exprimée en ________ quantité lors de la transition G1-S

A. petite

B. grande

Answer 62

B.grande

Myc en temps normal est exprimée en grande quantité lors de la transition G1-S

Question 63

Vrai ou Faux:

Normalement, l’expression de Myc est très finement contrôlée par les mitogènes (E2F)

Answer 63

Vrai

Question 64

Quel est le mécanisme principal d’activation de Myc dans les cancers?

Answer 64

Amplification: expression constitutive de Myc dans les cancers d’origine épithéliale (Plus il y a de Myc, plus la prolifération cellulaire augmente!)

Question 65

Quel est la conséquence de l’amplification de l’expression de Myc dans le cancer?

Answer 65

L’expression de Myc n’est plus soumise aux contrôles du cycle cellulaire

Question 66

Donner un exemple de mutations «drivers» dans les cancers humains

Answer 66

La voie RAS-MAPK dans les cancers du poumon et les mélanomes

Question 67

Vrai ou faux:

La fréquence des mutations varie d’un type de cancer à un autre

Answer 67

Vrai

Question 68

Expliquer le concept de la dépendance morbide aux oncogènes

Answer 68

Hypothèse: Les cellules cancéreuses deviennent et demeurent dépendantes des altérations oncogéniques initiales leur ayant permis d’acquérir des propriétés avantageuses et de progresser vers la malignité,
i.e. de proliférer dans un contexte cellulaire inapproprié (mauvaise matrice extracellulaire, en présence d’anti-mitogènes, etc.);

Ceci les distingue fondamentalement des cellules normales qui reçoivent des instructions de leur environnement et sont soumises à de multiples niveaux de régulation.

Question 69

Quels sont les conséquences de la « dépendance oncogénique» (2)?

Answer 69

1. Les cellules cancéreuses devraient être beaucoup plus dépendantes par rapport aux cellules normales des lésions initiales dans les voies mitogéniques, i.e. des oncogènes qui agissent dans les voies mitogéniques et qui sont suractivés dans différents types de cancers, ex. RTKs, Ras, Src, etc…
2. Le ciblage des lésions oncogéniques initiales devrait être incompatible avec le phénotype tumoral et avoir un impact catastrophique sur la survie des cellules cancéreuses (induire l’apoptose, la différenciation ou la sénescence) de façon sélective et causer peu de dommages aux cellules normales.

Question 70

Vrai ou Faux:

Si on enlève E6 ou E7 (les oncogènes viraux transformants qui inactivent pRB et P53), les cellules HeLa meurt même si les cultures sont différentes partout dans le monde

Answer 70

Vrai,

À cause du principe de la dépendance oncogénique

NOTES DE COURS : Malgré la divergence des cellules HeLa d’aujourd’hui par rapport aux cellules d’origine, l’ablation des oncogènes viraux qui ont causé l’initiation du cancer (l’un ou l’autre) induit la mort ou la sénescence des cellules HeLa d’aujourd’hui ! Ces cellules sont demeurées dépendantes des lésions oncogéniques initiales, malgré l’accumulation d’altérations génétiques subséquentes.

Question 71

Est-ce que la stratégie thérapeutique basée sur la dépendance oncogénique, c’est-à-dire de cibler des oncogènes activés dans les voies de signalisation mitogéniques fonctionne?

Answer 71

En pratique chez les patients, les succès sont temporaires i.e. régression tumorale pouvant être spectaculaire dans certains cas, puis récurrence causée par l’apparition d’une résistance chez les cellules cancéreuses (différents mécanismes).

Plusieurs hypothèses ont été mises de l’avant pour expliquer le développement de résistance thérapeutique
acquise (versus intrinsèque); la résistance thérapeutique acquise implique que les cellules cancéreuses émergentes acquièrent de nouvelle(s) propriété(s).

Question 72

Quels sont les hypothèses mises de l’avant pour expliquer le développement de résistance thérapeutique lors du cancer? (2)

Answer 72

Une des hypothèses à la mode consistante avec le concept de “dépendance oncogénique” suggère que la pression sélective pour conserver la voie de signalisation mitogénique “ON” est si forte que pour survivre, les cellules cancéreuses agressives acquièrent des mutations qui leur permettent de “bypasser” l’effet inhibiteur de la drogue et de “réactiver” cette même voie de signalisation mitogénique.

Autre hypothèse: les cellules souches