Normes de fabrication Flashcards
Qu’est-ce que la forme pharmaceutique d’un médicament?
Tout ce qui compose le médicament et qui permet de l’amener à son site d’action avec la bonne concentration. Doit s’assurer de passer les différentes barrières du corps selon la forme prise
Quel est l’élément important à considérer pour qu’un médicament puisse agir avec sa cible pharmacologique?
Il doit être en solution pour traverser les différentes barrières et interagir dans le corps
Que se passe-t-il lorsque les interactions sont favorables (les molécules du soluté s’aiment plus qu’elles aiment le solvant)?
Dissolution lente et peu soluble. Précipitation
Que se passe-t-il lorsque les interactions drogues-solvant sont favorables?
Dissolution favorisée et solubilité élevée
Quelle est la principale différence entre la solubilité et la dissolution?
La dissolution représente une vitesse alors que la solubilité est la capacité d’un soluté d’entrer en solution avec un solvant
Quels sont les éléments dont dépend la vitesse de dissolution?
Drogue, solvant (hydrophile/hydrophobe), épaisseur de la couche de diffusion, taille de la particule de la drogue
Que représente l’épaisseur de la couche de diffusion et quel est son impact sur la vitesse de dissolution?
À l’échelle moléculaire, c’est l’épaisseur en surface d’un solide où un gradient de concentration passe de sa concentration initiale à celle du milieu où il se trouve. Ex: la température d’un individu est à 37ºC et diminue sur une certaine épaisseur pour atteindre celle du lac à 15º. Plus la couche de diffusion est épaisse, plus la vitesse de diffusion sera petite
Quel est l’impact de la taille de la particule de drogue sur la vitesse de dissolution?
Plus la particule est petite, plus la dissolution sera rapide, car la surface de contact est plus grande
Quel est le nom de la formule permettant de décrire le phénomène de dissolution à partir d’une molécule sphérique?
Équation de Noyes-Whitney
Quels sont les 5 facteurs intrinsèques et extrinsèques affectant la dissolution dans l’équation de Noyes-Whitney et ce qui les affectent?
- Aire de contact: Taille des particules, dispersibilité des particules, porosité
- Solubilité: Température, forme cristalline du solide, nature du milieu, présence d’autres agents
- Concentration: Volume du liquide de dissolution, échantillonnage du liquide de dissolution
- Couche de diffusion: Vitesse d’agitation, position de l’agitateur
- Coefficient de diffusion: Température, viscosité du milieu
En quoi la dissolution est-elle un paramètre important influençant l’efficacité d’un médicament et les 2 paramètres l’influençant?
Elle est essentiel pour que le principe actif rejoigne le site d’action. Influencée par les paramètres physico-chimiques (dépend du médicament) et biologiques (dépendent du patient)
Vrai ou faux? Pour assurer la qualité des médicaments, les critères doivent être subjectifs, dépendre du juge, la qualité doit pouvoir être évaluée en l’absence de comparatifs, l’évaluation doit être dichotomique et, si le lot est homogène, des tests destructifs peuvent informer sur sa qualité.
Faux, tout est vrai, mais les critères doivent être objectif et l’évaluation ne doit pas dépendre du juge
Vrai ou faux? En vertu du Règlement sur les aliments et drogues, lorsqu’il existe une norme prescrite par le Règlement ou dans une publication dont le nom figure à l’Annexe B de la loi(réfère aux monographies disponibles dans 8 publications), il est interdit de vendre cette substance à moins qu’elle ne soit conforme à la norme.
Vrai
Que se passe-t-il lorsqu’aucune norme n’existe pour un médicament dans 1 des 8 publications (pharmacopée)?
Le médicament doit rencontrer la norme reconnue qui a été soumise à Santé Canada lors de son approbation
Que concerne la norme sur le principe actif?
Identification de la molécule, méthodes analytiques et degré de pureté
Que concerne la norme sur la forme pharmaceutique?
Teneur, méthodes analytiques, tests de performance nécessaires, degré de pureté
Que signifie les abréviations NLT/NMT dans les normes sur le principe actif et sur la forme pharmaceutique?
NLT: Not less than
NMT: Not more than
Que représente l’assay dans la norme sur le principe actif?
Méthode analytique pour caractériser la molécule
Vrai ou faux? Les normes ne sont pas absolues et évolue dans le temps
Vrai
Quelle est la plage de teneur standard pour toutes les formes pharmaceutiques?
Limitation entre 90% et 110% de la teneur indiquée
Quel est l’un des éléments mesurés dans les tests de performance répertorié dans la norme sur les formes pharmaceutiques?
Vitesse de dissolution mesurée à l’aide d’un protocole standardisé et clair
Comment définie-t-on la solubilité d’une substance à une température donnée?
Quantité maximale de soluté pouvant être dissoute par une quantité donnée de solvant à l’équilibre. C’est une constante pour une température et un solvant donnés
Vrai ou faux? La structure chimique des médicaments n’affecte pas leur solubilité.
Faux
Par quoi la solubilité dans l’eau est-elle favorisée?
Capacité de former des ponts hydrogène avec l’eau et la présence de charges permettant les interactions ioniques
Quelle est la différence entre une base et un acide selon les acides de Bronsted-Lowry?
Les acides sont des molécules cédant un proton à un accepteur, alors que les bases acceptent un proton d’un donneur
En fonction des acides de Bronsted-Lowry, quel rôle l’eau joue-t-elle?
Elle peut jouer le rôle d’acide et celui de base. Forme un équilibre
H2O+H2O OH- + H3O+
Quelle particularité les bases/acides forts ont lorsqu’ils entrent en solution dans l’eau?
Il se dissocie complètement, ne formant donc pas un état d’équilibre
Quelles sont les particularités des acides et des bases faibles?
Ne se dissocient que dans certaines conditions. Les acides donnent leur proton que lorsqu’il y en a peu dans la solution et les bases acceptent un proton lorsqu’il y en a beaucoup. Suite à la dissociation, l’acide devient une base conjuguée (peu accepter un proton) et la base devient un acide conjugué (peu donner un proton). Réaction de dissociation a l’équilibre. L’acide est neutralisé avec un proton, alors que la base est neutre lorsqu’elle n’a pas de protons
En quoi consiste la constante d’acidité?
Il s’agit d’une constante d’équilibre qui décrit dans quelle mesure une direction des formules de dissociation des bases/acides faibles est priorisée
Vrai ou faux? Dans leur état non naturel, les molécules sont ionisées.
Vrai, c’est pourquoi elles nécessitent un contre-ion qui va neutraliser les charges
Sous quelle forme le solide d’une drogue peut-il exister et pourquoi?
Sous différents sels pouvant favoriser sa dissolution en augmentant son affinité avec l’eau
En quoi la stabilité chimique est-elle un paramètre important?
Permet d’assurer l’efficacité et l’innocuité jusqu’à la date d’expiration, car la quantité de principe actif diminue et la quantité d’impuretés augmente. Les excipients doivent aussi conserver leur intégrité
Qu’est-ce que l’hydrolyse?
Dégradation irréversible d’une molécule par réaction avec l’eau qu’on peut retrouver dans le médicament (solution), dans l’environnement (air) ou lors de la dissolution
Quelle est la stratégie utilisée par les compagnies pharmaceutiques pour que leur médicament dure le plus longtemps possible tout en conservant un teneur au-delà de 90% dans le cas où le produit de dégradation n’est pas toxique?
Les comprimés sortant de l’usine seront autour de 110%
En quoi consiste l’oxydation?
Il s’agit d’un processus réversible augmentant le nombre de liaison C-O ou diminuant le nombre de lien C-H. En présence d’agents oxydants, l’équilibre est vers le produit oxydé. La lumière, la présence d’oxygène et de métaux lourd accélère la réaction.
Vrai ou faux? Les réactions de dégradation peuvent survenir en chaîne.
Vrai, exemple: une réaction d’oxydation peut rendre une molécule plus réactive à l’eau et il y aura alors hydrolyse
Qu’est-ce que l’isomérisation?
Conversion réversible d’une molécule en un autre isomère (molécule possédant la même formule chimique, mais ayant une autre conformation. Un isomère peut être beaucoup moins actif pharmacologiquement qu’un autre
Qu’est-ce que la dimérisation et la polymérisation?
Une réaction entre 2 ou plus molécules similaires qui forme un lien covalent entre elles
Vrai ou faux? Une molécule ne peut subir qu’un seul type de dégradation.
Faux, ce n’est pas parce qu’une molécule subit une forme de dégradation qu’elle ne peut pas en subir une autre
Quelles sont les conditions environnementales pouvant accélérer la dégradation?
- Température (généralement quand elle est élevée)
- Solvant
- pH
- Présence d’oxygène
- Présence de lumière (photodégradation)
Quels sont les éléments d’instabilité physique affectant tous les liquides et leurs effets?
- Adsorption du plastique (médicament collé sur le plastique)
- Extraction plastique/plastifiant
Effets: diminution de la teneur, toxicité, apparence
Quel est l’élément d’instabilité physique affectant les solutions et leurs effets?
Précipitation
Effets: Diminution de la teneur et de l’homogénéité
Quel est l’élément d’instabilité physique affectant les suspensions et leurs effets?
Formation cake/sédiments impossible à resuspendre
Effets: diminution de la teneur et de l’homogénéité, apparence
Quels sont les éléments d’instabilité physique affectant les émulsions et leurs effets?
- Crémage
- Diminution de la viscosité
Effets: apparence, diminution de l’homogénéité
Quels sont les éléments d’instabilité physique affectant les onguents et les formes solides et leurs effets?
- Séparation
- Changement de polymorphisme
- Craquement
Effets: Apparence, diminution de la dissolution et de la protection
Comment teste-t-on la stabilité des médicaments considérant que la plupart des tests sont destructifs?
Des échantillons sont choisis au hasard
Quel est l’objectif de l’élaboration des tests de stabilité?
Prédire le moment où la drogue ne se conformera plus aux standards de qualité
En lien avec l’élaboration des tests de stabilité, en quoi consiste l’étape de préformulation (principe actif seul)?
Identifier les produits et mécanismes de dégradation
En lien avec l’élaboration des tests de stabilité, en quoi consiste les tests sur la formulation?
- Stabilité accélérée (stress testing)
- Cycles de température (pour certains produits)
- Photostabilité
- Stabilité à long terme
Tous ces tests servent à prédire ce qui arrivera, sauf la stabilité à long terme qui permet la surveillance des lots distribués
En lien avec la stabilité accélérée, en quoi consiste la loi d’Arrhenius et que permet elle?
Décrit la variation de vitesse d’une cinétique chimique en fonction de la température. Permet de prédire la vitesse d’une cinétique chimique à une température donnée en extrapolant à partir de résultats obtenus à d’autres températures
Quelles sont les 4 limitations des études à température élevée venant ainsi surestimer le temps de dégradation?
- Réactions qui n’arrivent pas à la température de conservation réelle
- Réactions de dégradation secondaires peuvent survenir
- Fonte des excipients et principes actifs
- Certains réactifs peuvent ne pas avoir la même solubilité
Quel est l’objectif des tests de conservation à long terme et de quoi dépendent-ils?
Veulent mimer les conditions réelles de conservation. Dépendent de la zone géographique dans laquelle les médicaments seront conservés
Lors de l’approbation réglementaire, qu’est-ce que les agences de réglementation demandent?
- Pour les tests de stabilité accélérée: 6 mois minimum
- Stabilité long terme: 12 mois minimum
- Tests intermédiaires si besoin: changements significatifs détectés lors de la dégradation accélérée, conditions entre long terme et accélérée et données sur 6 mois minimum
