Neoplasias Flashcards
Definição e 8 características dos cânceres
Câncer = tumor/neoplasia maligna: desordem genética causada por mutações no DNA que em sua maior parte sao adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do ambiente.
- Autossuficiência nos sinais de cresciemento - crescimento autônomo e nao regulado por sinais fisiológicos
- Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
- Evasão da morte celular - celulas cancerosas sobrevivem em condições que induziram a apoptose/morte celular
- Potencial replicativo ilimitado
- Desenvolvimento de angiogenese sustentada
- Capacidade de invadir e metastatizar
- Reprogramacao das vias metabólicas
- Evasao do sistema imune
O que sao celulas transformadas?
Celulas que nao reagem/respondem as influencias regulatórias que controlam o crescimento normal, tem autonomia de crescimento = celulas neoplasicas sao transformadas
Diferença entre neoplasia benigna e maligna
Benigna: características micro e macroscópicas indicam que o tumor permanecera localizado, passível de remoção cirúrgica, geralmente encapsulado por cápsula fibrosa. Geralmente sao bem diferenciados e assemelham-se ao tecido de origem e tem crescimento lento. Expansivos. Ausencia de metástase.
Maligna: lesão passível de invadir e destruir tecidos adjacentes e disseminar-se para locais distantes. Geralmente sao mal ou completamente indiferenciados (anaplasicos) e tem maior taxa de cresciemnto. Invasivos, destrutivos, infiltrativos.
Quais os componentes básicos dos tumores?
Parênquima: constituído por celulas neoplasicas ou transformadas; determina seu comportamento biológico
Estroma: constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias do hospedeiro; da suporte e nutrição ao tumor
Características da anaplasia
Geralmente é uma marca de malignidade Pleomorfismo (variação no tamanho e na forma) Núcleos desproporcionalmente grandes Presença de mitoses atipicas Perda da polaridade da celula Áreas de necrose isquemica
Definição de metástase
Implantes secundários de um tumor, descontínuos com o tumor primário e localizados e tecidos remotos.
Possíveis processos de disseminação metastatica
Semeadura nas cavidades corporais: ocorre invasão de uma cavidade corporal normal. Comum em cancer de ovário.
Disseminação linfática: celulas neoplasicas se desprendem do tumor e penetram um vaso linfático, alcançando linfonodos e podendo alcançar o sistema vascular em suas interconexoes com o linfático (ducto torácico e ducto linfático direito). Típica dos carcinomas
Disseminação hematogenica: invasão de artérias ou veias. Mais comum invasão venosa. Celulas seguem o fluxo venosos drenando o local da neoplasia. Fígado e pulmões sao os locais secundários mais envolvidos com essa disseminacao, devido a drenagem da área portal que segue para o fígado e os fluxos sanguíneos cavais que seguem para os pulmões. Típica dos sarcomas.
Etapas do processo de carcinogenese
Fase de transformação: celula normal sofre uma alteracao induzida por um carcinógeno e acumula alterações genéticas que dão origem a um fenótipo transformado, celula potencialmente capaz de gerar um tumor.
Fase de progressão: celula tumoral sofre seleção darwiniana e passa a ter vantagens de sobrevivência sobre as outras, gerando clones, por meio da proliferação de células geneticamente instáveis, e acumulando novas mutações independentes em diferentes gerações de células, o que resulta em varias subclones com diferentes características. Isso confere heterogeneidade para o tumor e característica como capacidade invasiva, metastatica e outras transformações que afetam o desenvolvimento do tumor. Com a progressão, a massa tumoral se torna enriquecida de variantes mais adeptas a se evadir das defesas do hospedeiro e que sao provavelmente mais agressivas.
OBS: iniciadores (promovem danos irreversíveis ao DNA, gerando celulas potencialmente capazes de gerar um tumor)
Promotores (geram lesões reversíveis, que geram um meio favorável para o desenvolvimento do tumor quando ha celulas iniciadas)
O que confere autossuficiência nos sinais de crescimento?
Proliferação precisa de:
1. Fatores de crescimento: cancer adquirem a capacidade de sintetizar seus próprios fatores de crescimento e gerarem sinalizacao autocrinas. Além disso, elas sao capazes de induzir as células normais do estroma a tambem secretarem fatores de crescimento, favorecendo o cresciemnto tumoral.
2. Receptores de fatores de crescimento: celulas cancerosas superexpressam os receptor dos fatores de crescimento, tornando-as hipersensíveis as acoes dos fatores e estimulando a proliferação
3. Proteinas transdutoras de sinal a jusante: celulas cancerosas possuem mutações em genes codificadores de proteinas componentes das vias de sinalizacao dos receptores de crescimento. Por exemplo, as proteinas Ras sao as mais frequentemente mutadas nos tumores. São membros da família das proteinas G que se ligam ao GDP e GTP. Quando ligadas ao GDP estão inativadas, na presença de fatores de crescimento, há a substituição da ligacao de GDP por GTP, ativando-a e fazendo-a estimular reguladores de proliferação. Para serem inativadas, é necessária a hidrolise do GTP, sendo substituído por GDP e interrompendo o sinal de proliferação. Quando mutadas, ha a perda da função de hidrolise do GTP, impedindo a inativação dela e gerando um sinal continuo de proliferação.
4. Fatores de transcrição nuclear: as vias de transdução de sinal convergem para o nucleo. Assim, pode haver mutações que afetam os genes reguladores da transcricao do DNA. Por exemplo, alguns protooncogenes funcionam como fatores de transcricao reguladores da expressão de genes promotores de crescimento, podem ativar ou reprimir a transcrição deles. Caso haja uma mutação nesses protooncogenes, eles perdem a função reguladora e podem hiperexpressar tais genes, promovendo a proliferação. Além disso, pode haver hiperexpressao de genes que promovem a progressão no ciclo celular e a hipoexpressao de genes que impedem a progressão do ciclo.
Ciclo celular: os genes reguladores dos pontos de checagem do ciclo celular, por exemplo, que impedem a entrada em S quando o meio extracelular nao é favorável ou quando ha dano ao DNA, ou que impedem a entrada em M quando ha comprometimento do DNA, podem sofrer mutações, permitindo que a celula entre em divisao mesmo com DNA danificado. Principais: gene da proteina p53, p21, p27. Pode haver também mutações nos genes que codificam as ciclinas e Cdks, hiperexpressando g1-S e S-cdks e ciclinas, estimulando a proliferacao sustentada.
O que confere insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento?
Mutações inibidoras nos genes supressores de tumor, que aplicam freios a proliferacao celular.
Gene RB: governador do ciclo celular : está presente no nucleo, ligada à reguladores de transcrição, impedindo que eles ativem os genes necessários para a proliferacao celular (genes de G1-S, S-Cdks, produtos necessários para a fase S). Quando ha presença de mitógenos pró-proliferação, eles alteram a conformação da pRB, fosforilando-a, de modo que ela se dissocie dos reguladores de transcricao, deixando-os livres para ativar os genes de proliferacao. Caso haja uma mutação no gene da pRB, ela deixa de regular a proliferacao, havendo falha no ponto de controle G1-S.
Gene TP53: guardião do genoma: codifica a p53, que monitora o estresse celular e interrompe o ciclo p reparo do erro, induz a senescencia ou induz a apoptose. É ativada por estresse ou dano ao DNA, causando a interrupção de G1 e induzindo genes de reparo ao DNA. Caso nao seja reparada, ha senescencia ou apoptose. Caso haja mutação nesse gene, o dano ao DNA nao é reparado e as mutações tornam-se fixas na celula, causando uma transformação maligna.
Descrever o modelo da haploinsuficiencia
Esse modelo diz que a mutação possui um caráter dominante, ou seja, a presença de apenas um alelo funcional do gene nao é suficiente para a expressão do genotipo normal, ou seja, se houver apenas um alelo mutado, já pode haver expressão oncogênese. Isso ocorre porque o alelo funcional não suporta o efeito do alelo mutado, seja pela producao de proteinas em quantidades insuficientes ou por efeito dominante negativo, em que o alelo mutado bloqueia a atividade do alelo normal.
Descrever protooncogenes e oncogenes
Protooncogenes: genes normais, que codificam proteinas reguladoras do crescimento e diferenciacao celular e que, quando mutados ou superexpressam, se tornam oncogenes e induzem um fenótipo transformado nas celulas. Sao genes dominantes, logo, se houver mutação em apenas um alelo, é suficiente para induzir o fenótipo transformado.
Nenhum oncogene causa cancer sozinho.
Principais oncogenes: MDM2, telomerase (em alta atividade e quantidade possibilita múltiplas divisões), genes codificados de G1-CDK e g1/S-CDK, receptores de fatores de crescimento, Bcl-2 (antiapoptotica)
Mecanismos de ativacao de protooncogenes para oncogenes
Mutação de ponto: substituição de bases ou nucleotideos que gerar mutações, codificando proteinas superativas em quantidades normais
Translocacao cromossômica: um gene em uma regiao de heterocromatina ou de baixa expressão em um cromossomo se translocacoes para um locus de eucromatina ou de alta expressão em outro cromossomo, quebrando o silenciamento ou gerando superexpressao.
Amplificação genica: ocorre quando o gene nao esta mutado, mas durante o processo de replicado, ao invés de a celula produzir uma copia desse gene, produz mais copias, resultando na sintese de mais proteinas e consequente hiperfuncao dessas.
Ativacao retroviral: retrovírus sao capazes de incorporar seu material genético ao do hospedeiro e nesse processo podem carregar consigo genes do hospedeiro para os próximos ciclos de infecção em outras celulas. Se esse gene transportado for um protoncogene, pode haver amplificação da proteina expressa e gerar proliferação celular.
Descrever os genes supressores de tumor
Tem função de reprimir a divisao celular e ativar a proptose. Sao genes recessivos, no nível celular, e sao alterados por mutações pontuais ou delecoes. Divididos em: Genes protetores (governantes): regulam diretamente o ciclo, sao genes de suscetibilidade para cancer. Exemplos: gene RB, TP53. Genes de manutenção (guardioes): reparam os erros ao DNA, mantendo a integridade genômica. exemplos: p21 BRCA 1 e BRCA 2: codificam proteinas nucleares responsáveis pelo regulação do reparo DNA, da transcricao e do ciclo celular. Mutação = erros no reparo = mutações = cancer MiRNA: regulam a expressão de um gene reprimindo sua transcricao ou clivando o RNAm formado. Redução na quantidade/atividade de miRNA que inibe a expressao de um oncogene ou aumento na atividade de um miRNA que inibe um gene supressor tumoral, pode gerar transformação neoplasica.
O que confere evasão da morte celular?
Mutações nos genes que regulam apoptose.
Pode haver mutação no gene de expressao do receptor Fas (CD95), resultando em níveis reduzidos desse receptor de morte (via extrinsceca).
Inativação do DISC (complexo sinalizador indutor de morte) que é formado pelo recrutamento da caspase 8 apos a ativacao do receptor Fas, impedindo a ativacao da caspase 8 e das caspases executoras.
Presença de grande quantidade de Bcl-2, devido a nao atuação da caspase 8, que ativa o Bid e inibe a Bcl-2, resultando em saída reduzida de citocromo c da mitocondria e consequente não formação do apoptossoma (citocromo c + apaf 1)
Níveis reduzidos da proteina pro-apoptotica BAX devido a nao atuação a proteina p53, que ativa a transcrição de BH3 que ativa BAX e BAK
Sintese reduzida de Apaf-1, impedindo a formação do apoptossoma
Podem acumular mutações para evitar a autofagia ou corromper o processo de autofagia para promover sobrevivência do tumor, pela geração de metabolitos que podem suprir as celular nutritivamente
