Module 4

Question 1

Qu’est-ce qu’un essai clinique?

Answer 1

Étude expérimentale visant à évaluer l’efficacité (ou innocuité) d’un traitement/intervention supposé conserver ou améliorer la santé, dans laquelle l’issue de santé est déterminée dans des groupes rendus différents par l’exposition des sujets

Question 2

Les études comparatives avec un groupe contrôle sont des études de phase …

Answer 2

3

Question 3

Comment sont les objectifs d’un essai randomisé?

Answer 3

Doivent être formulés clairement dès le début de l’étude (et du rapport)
Décrivent :

• P : population de référence
• I : intervention étudiée
• C : exposition du groupe de comparaison (ex placebo, traitement standard, etc.)
• O : issue principale (outcome)

Question 4

Quelle est la hierarchie des populations d’un essai clinique

Answer 4

1. Population de référence : population cible. Plus grande population à laquelles les résultats s’appliqueront
2. Cadre d’échantillonage : population accessible qui sera échantillonnée pour l’étude
3. Population expérimentale : groupe homogène obtenu une fois les critères inclusions et exclusions appliqués
4. Participants : sujets éligibles qui acceptent de participer

Question 5

Comment calculer le taux de participation?

Answer 5

Nombre de participants / nombre de patients éligibles

Question 6

Pourquoi veut-on un groupe contrôle?

Answer 6

Avoir un groupe contrôle qui est traité de la même façon que le groupe expérimental (sauf qu’ils ne reçoivent pas le traitement) permet d’éliminer les effets placebo, de suivi et de temps, pour ne laisser que la différence de l’effet du traitement expérimental

Question 7

Quel type d’effet suis-je?

Le suivi des patients tel qu’n le retrouve dans les essais cliniques peut s’accompagner d’un effet bénéfique.

Answer 7

Effet du suivi médical

Question 8

Quel tye d’effet suis-je?

Tendance innée des individus à répondre favorablement à n’importe quel traitement, quelle que soit son efficacité physiologique

Answer 8

Effet placebo

Question 9

Quel type d’effet suis-je?

La condition médicale d’un patient peut évoluer dans le temps. Périodes de crise peuvent être suivies de périodes d’accalmie ou de rémission.

Answer 9

Effet du temps

Question 10

Qu’est-ce que la randomisation?

Answer 10

Processus destinée à assigner de manière aléatoire (au hasard) chaque participant à un groupe de traitement

• Tous les participants ont la même chance d’être assignés à un traitement particulier
• La probabilité d’un patient d’avoir une assignation particulière ne dépend pas de celle des autres
• Table de nombres aléatoires
• Plus le nombre de participants est élevé, plus la randomisation pourra être efficace

Question 11

Quels sont les avantages de la randomisation?

Answer 11

• Prévient la tentation consciente ou inconsciente de “choisir” les patients pour l’un ou l’autre des traitements
• Améliore la possibilité de faire l’étude “à l’aveugle”
• Confère de la rigueur à l’étude “Essai clinique randomisé”
• En moyenne, rend les groupes étudiés comparables pour tous les facteurs sauf les interventions étudiées

Question 12

Le fait de rendre les groupes étudiés comparables pour tous les facteurs sauf les interventions étudiées prévient quoi?

Answer 12

Les effets des facteurs de confusion

Question 13

Qu’est-ce que les facteurs de confusion?

Answer 13

• Une variable autre que l’exposition (ex : âge)
• Qui diffère entre les groupes comparés (ex : si le groupe placebo est bcp plus âgé)
• Qui affecte l’issue (“est associée à”) (ex : les patients plus âgés entre moins facilement en rémission)

Question 14

Quel est l’impact de la présence d’un facteur de confusion?

Answer 14

On ne peut pas savoir si l’effet observé est celui du traitement, du facteur de confusion, ou d’une combinaison des deux

Question 15

La … est le meilleur moyen d’éviter les facteurs de confusion.

Answer 15

randomisation

Question 16

Qu’est-ce que les issues principales et secondaires?

Answer 16

Principale :

• La variable réponse la plus importante de l’étude. Elle mesure l’efficacité du traitement
• On doit pouvoir la mesurer chez tous les sujets randomisés (sauf les perdus de vue)

Secondaires :

• Variables reliées à l’efficacité ou aux effets secondaires

Question 17

Les issues … sont toujours préférables.

Answer 17

objectives

Question 18

Le suivi doit être strictement identique (nombre et durée des visites, appels téléphoniques, examens, etc.) et les issues mesurées exactement de la même façon dans tous les groupes. Pourquoi?

Answer 18

Afin d’éviter d’introduire des différences entre les groupes qui ne soient pas dues aux traitements ni à la façon d’observer les groupes : biais d’observation

Question 19

Qu’est-ce qu’un biais d’observation?

Answer 19

= biais d’information

Distorsion dans la comparaison des groupes qui résulte de la façon dont l’information sur les sujets est recueillie et utilisée pour déterminer l’issue (le résultat). Tous les groupes ne sont pas “observés” de la même façon ou avec la même intensité

Question 20

À quel moment se produit principalement le biais d’observation lors d’essai randomisé?

Answer 20

Quand l’exposition des sujets est connue, ce qui peut altérer le jugement du participant lui-même et/ou de l’évaluateur

Question 21

Comment prévenir les biais d’observation dans l’essai clinique? (5)

Answer 21

1.Issues objectves
2.Critères explicites pour déterminer l’issue
3.Outils de mesure standards et valides
4.Suivi strictement identique et complet dans tous les groupes
5.Suivi et mesure des issues effectuées à l’aveugle (outil le plus important)

Question 22

Qu’est-ce qu’une étude à l’aveugle?

Answer 22

Méthode permettant de s’assurer que le suivi et l’évaluation des issues se feront exactement de la même façon dans le groupe expérimental et le groupe contrôle

Consiste à “cacher” le traitement reçu par chaque sujet
* Simple aveugle : participants aveugles
* Double aveugle/double insu : participants et investigateurs aveugles
* Essai ouvert : pour les expositions impossibles à cacher

Question 23

Quels sont les avantages d’une étude à l’aveugle?
Participants aveugles sont plus susceptibles (1)
Participants aveugles moins suceptible (3)
Investigateurs aveugles sont moins susceptibles (5)
Évaluateurs aveugles sont moins susceptibles (1)

Answer 23

Participants aveugles sont plus susceptibles :
* D’adhérer au traitement

Participants aveugles sont moins susceptibles :
* De réponse de façon biaisée, tant psychologiquement que physiquement
* De chercher des traitements additionnels
* De quitter l’étude

Investigateurs aveugles sont moins susceptibles :
* De transférer leurs opinions aux participants
* D’administrer les co-traitements différemment
* D’ajuster les doses différemment
* De retirer des participants de l’étude
* D’encourager ou décourager les participants de rester dans l’étude

Évaluateurs aveugles sont moins susceptibles :
* De mesurer les issues de façon biaisées, surtout avec issues subjectives

Question 24

Qu’est-ce qui se produit lorsque l’étude à l’aveugle ne fonctionne pas?

Answer 24

Les participants qui savent…
* Peuvent fournir des réponses biaisées
* Risquent de moins bien adhérer au traitement
* Risquent davantage d’abandonner l’étude

Les invertigateurs qui savent sont plus susceptibles…
* D’influencer leurs patients
* De mesurer l’issue de façon biaisée, etc.

Question 25

Quelles sont les 2 conséquences des perdus de vue, dont on ne peut pas mesurer l’issue et donc impossible de les inclure dans l’étude?

Answer 25

Réduction de la puissance de l’étude
Biais de sélection

Question 26

Qu’est-ce qu’un biais de sélection?

Answer 26

Distorsion dans la comparaison des groupes qui peut résulter :
1. De la façon dont les sujets sont choisi pour l’étude
2. Des pertes au suivi durant l’étude (sujets pour lesquels nous ne pouvons déterminer l’issue)

Dans l’essai randomisé, c’est surtout lié aux pertes au suivi. Si nombreuses (environ 20% et +) et/ou déséquilibrées, il y a possibilité de biais de sélection

Question 27

Comment prévenir des biais de sélection dans l’essai clinique?

Answer 27

Éviter les pertes au suivi !!!
* Resserrer les critères de sélection
* Contacts fréquents avec les participants
* Récompense à chaque visite, indemnisation des déplacements
* Bien expliquer l’importance de ne pas quitter l’étude
* Promesse d’informer le patient des résultats de l’étude

Après l’étude
* Comparaison des caractéristiques de base des participants ayant complété l’étude et des perdus de vue
* Analyses de sensibilité pour estimer l’étendue du biais

Imputation statistique: processus de remplacement des données manquantes avec des valeurs substituées

Question 28

Quel est l’effet de la non-observance au traitement sur la différence (d’exposition) entre les groupes ?

Answer 28

Elle rend les groupes plus semblables quant à l’exposition. Elle diminue donc la capacité de l’étude à détecter un effet réel du traitement expérimental (↓ puissance).

Question 29

Comment favoriser la fidélité au traitement? (4)

Answer 29

Population motivée;
Contacts fréquents avec sujets et mesure de l’observance;
Période d’essai afin d’éliminer les sujets “indisciplinés”;
Information médicale détaillée

Question 30

Quelle est la première étape de l’analyse de l’essai clinique?

Answer 30

Comparer les caractéristiques des groupes expérimental et de contrôle
* i.e. la randomisation a-t-elle fonctionné? y a-t-il des déséquilibres?

S’il y a des déséquilibres, est-ce qu’ils peuvent expliquer le résultat?
* Selon l’importance du facteur et la direction du déséquilibre

Sinon, y a-t-il d’autres facteurs de confusion potentiels qui ne sont pas mentionnés?

Question 31

Qu’est-ce que le NNT et comment le calculer?

Answer 31

Le NNT est le nombre de patients qu’il faudrait traiter pour prévenir un nouveau cas de maladie/mort/rémission

NNT = 1 / (risque des exposés - risques des non exposés)

Question 32

Qu’est-ce que l’analyse par intension thérapeutique (AIT)?

Answer 32

Inclut tous les patients randomisés dans le groupe auquel ils ont été assignés au hasard, indépendemment…

• De leur adhérence aux critères d’inclusion
• Du traitement qu’ils ont réellement reçu
• De leur retrait subséquent du traitement
• De leur déviation du protocole

Cela nous renseigne sur le bien fondé d’offrir un certain traitement quand le patient se présente pour la première fois au cabinet du médecin. Cela offre donc une mesure d’efficacité réelle du traitement

• Simplifie la tâche de devoir gérer les patients dont les résultats sont anormaux
• Maintient l’équilibre entre les groupes
• Maintient la taille d’échantillon (et donc la puissance)

Mais

• Fournit une estimation conservatrice de l’effet
• Une certaine hétérogénéité existe quand on mélange observants et non observants

Question 33

Qu’est-ce que l’analyse per protocole (AAP)?

Answer 33

S’effectue chez les sujets ayant suivi parfaitement le protocole et ayant complété l’étude

• Peut dont être biaisée
• Renseigne sur les effets “biologiques” du traitement
• Renseigne sur l’efficacité potentielle du traitement

Question 34

Différencer l’efficacité potentielle et réelle.

Answer 34

Efficacité potentielle : efficacité du traitement dans les conditions optimales d’utilisation

• Observence parfaite, sujets uniformes, conditions contrôlées

Efficacité réelle : efficacité du traitement dans des conditions réelles d’utilisation

• Observance normale, changements, retraits, ajouts de traitements, indications +/- appropriées, etc.

Question 35

Qu’est-ce que la validité interne?

Answer 35

Estimation correcte de l’efficacité d’un traitement dans la population expérimentale. Possible si :

• La randomisation a été efficace et qu’il n’y a pas d’effets de facteurs de confusion ET
• Il n’y a pas de biais d’observation ET
• Il n’y a pas trop eu de pertes au suivi pouvant induire un biais de sélection

Question 36

Qu’est-ce que la validité externe?

Answer 36

= généralisabilité
Les résultats de l’étude seront généralisables à l’ensemble de la population de référence si :
* Les participants ne forment pas un sous-groupe distortionné de la population expérimentale ET
* La population expérimentale est représentative de la population de référence

Question 37

La validité … a préséence sur la validité …

Answer 37

interne
externe

Question 38

Quels sont les avantages des essais cliniques randomisés?

Answer 38

• Grâce à la randomisation et autres stratégies de prévention des biais, la validité interne est généralement supérieure à celle des autres types d’études
• Ils sont considérés comme le “gold standard” de la recherche
• Sont souvent à la base des politiques cliniques et de santé publique

Question 39

Quels sont les désavantaes des essais cliniques randomisés?

Answer 39

• Leur résultat sont souvent difficiles à généraliser, les groupes étudiés étant peu représentatifs
• Très coûteux
• Ne sont pas tjrs faisables ou recommandables pour des raisons éthiques (avantages trop évidents ou connus, expositions néfastes, expositions non randomisables, etc.) ou pratiques (exposition déjà utilisée à large échelle, maladie rare et recrutement trop long, expositions fixes, etc.)

Question 40

Nommer 2 façons de savoir si un RR est réellement supérieur à 1 ou si c’est seulement le résultat de la variabilité d’échantillonnage, i.e. le fruit du hasard.

Answer 40

Bâtir et interpréter l’IC autour de ce RR
Faire un test d’hypothèse

Question 41

Comment bâtir et interpréter un IC autout d’un RR?

Answer 41

On doit connaître :

• Le RR estimé (ex : 4.0)
• Le niveau de confiance choisi (ex : 95%)
• La variabilité de nos échantillons (qui dépend, en particulier, de leur taille)

On calcule IC95% = (1,22 ; 12,51) :

• Nous sommes sûrs à 95% que dans une population X traités avec Y, le risque de rémission est de 1,22 à 12,51 fois celui d’un population X non traités avec Y.
• Nous sommes donc à peu près certains (95%) que le RR n’est pas égal à 1
• Nous sommes donc à eu près certains (95%) que le traitement Y a un véritable effet
• Nous concluons en un effet statistiquement significatif du traitement Y sur le risque de rémission
• Le hasard seul ne peut expliquer le résultat obtenu

Question 42

Qu’est-ce que l’erreur alpha?

Answer 42

Erreur qui consiste à rejeter l’hypothèse nulle (hypothèse d’égalité, d’absence d’effet ou d’absence d’associaiton) quand cette hypothèse est la bonne

On conclut qu’il y a une différence statistiquement significative, mais en réalité, il n’y en a pas

Question 43

De quoi dépend la probabilité de faire l’erreur alpha?

Answer 43

Ça dépend du niveau de confiance de notre intervalle
* Si 95% : maximum de 5% de chance de se tromper

Question 44

Comment interpréter un IC95% autour d’un RR de (0,78 ; 13,92)?

Answer 44

• Nous sommes sûrs à 95% que le véritable RR est entre 0,78 et 13,92
• Nous sommes donc a peu près certains (95%) que la valeur nulle (RR = 1) représentant l’absence d’effet, fait partie des valeurs plausibles
• Nous ne pouvons donc pas conclure en la présence d’un effet statistiquement significatif
• La différence observée (entre les groupes) est compatible avec l’effet seul du hasard

Question 45

Qu’est-ce que l’erreur bêta?

Answer 45

Effet qui consiste à ne pas rejeter l’hypothèse nulle quand cette hypothèse est fausse

On conclut qu’il n’y a pas de différence significative, mais en réalité, il y en a une

Question 46

La probabilité de commettre l’erreur beta dépend de quoi?

Answer 46

De la puissance de l’étude

Question 47

Qu’est-ce que la puissance?

Answer 47

Capacité d’une étude à détecter une différence statistiquement significative entre 2 populations comparées, quand cette différence existe

• Doit être choisie par le chercheur si possible

Si bêta est la probabilité de ne pas détecter une différence existante,

• 1 - bêta = probabilité de détecter une différence existante = puissance

On choisit, généralement, par convention, une puissance d’au moins 80% (1-beta)

Question 48

Si le résultat de l’étude est : RR différent de 1,0 (ou p-value de 0,05 ou moins)
Et que la réalité est : exposition a vraiment un effet

Avons-nous une erreur ou est-ce une bonne conclusion?

Answer 48

Bonne conclusion

Question 49

Si le résultat de l’étude est : RR différent de 1,0 (ou p-value de 0,05 ou moins)
Et que la réalité est : exposition n’a pas d’effet

Avons-nous une erreur ou est-ce une bonne conclusion?

Answer 49

Erreur alpha (type I)

Question 50

Si le résultat de l’étude est : RR n’est pas différent de 1,0 (ou p-value de plus de 0,05)
Et que la réalité est : exposition a vraiment un effet

Avons-nous une erreur ou est-ce une bonne conclusion?

Answer 50

Erreur bêta (type II)

Question 51

Si le résultat de l’étude est : RR n’est pas différent de 1,0 (ou p-value de plus de 0,05)
Et que la réalité est : exposition n’a pas d’effet

Avons-nous une erreur ou est-ce une bonne conclusion?

Answer 51

Bonne conclusion

Question 52

Quels sont les principaux éléments affectant la puissance d’une étude?

Answer 52

• Taille d’échantillon
• L’erreur alpha tolérée
• La différence attendue entre les groupes (i.e. l’ampleur de l’effet escompté)

Question 53

Pour calculer une taille d’échantillon, les chercheurs déterminent, à priori, l’ampleur d’effet que l’étude doit pouvoir détecter.

De quoi dépend cette décision?

Answer 53

De la question à laquelle les chercheurs tentent de répondre. Le nouveau traitement est-il :

• Meilleur que l’ancien (ou le placebo)? (étude de supériorité)
• Au moins aussi bon que l’ancien? (étude de non-infériorité)
• Équivalent à l’ancien? (étude d’équivalence)

Et est prise en fonction d’informations cliniques :

• Quelle différence d’effet sera jugée suffisamment importante par le clinicien traitant les patients concernés?
• Quelle différence d’effet serait significative pour le patient qui souffre des conséquences de la maladie?
• Quelle “amélioration” de l’issue serait jugée suffisamment importante pour justifier un changement de pratique malgré le coût supérieur et/ou les effets secondaires plus importants?