module 2 Flashcards
Critère de résultat principal (CRP) - description
Un critère de résultat est une variable clinique mesurée sur un participant/patient dans un essai
clinique. Ex : taux de cholestérol, tension artérielle, statut VIH (positif/négatif), etc.
Comme un ECR est une expérience conçue pour répondre à une question spécifique, le critère de résultat principal (CRP), aussi appelé critère de jugement principal ou critère d’évaluation principal, est celui qui est utilisé dans la construction de l’analyse de la réponse. À noter que le CRP est le « O » de la méthode PICO (PICODE). Le CRP n’est pas une réponse à la question de recherche clinique. C’est bien une mesure sur un participant/patient. Le choix de cette mesure, s’il est approprié, permettra de répondre à la question de recherche de l’essai clinique.
Types de CRP + explications:
- Dichotomique (deux valeurs possibles)
Ex : succès/échec au traitement - Continue
Ex : tension artérielle, en mm Hg - Incidence (temps de survenue des événements)
- Ordinale (Une variable ordinale exprime le rang; c’est l’ordre qui confère une information, non la valeur. Par exemple, le stade d’un cancer décrit l’étendue de la maladie dans le corps. On utilise souvent 4 stades pour le cancer. Le stade 1 désigne typiquement une tumeur unique de petite taille, le stade 2 un volume plus important, le stade 3 un envahissement des ganglions lymphatiques et/ou des tissus avoisinants, et le stade 4 une étendue plus large dans l’organisme sous forme de métastases. Les chiffres 1, 2, 3, 4 n’ont pas d’information numérique; en fait, on pourrait utiliser les chiffres 0, 2, 5, et 10. Par contre, l’ordre ou le rang est important; 4 est un stade pire que 3, etc. L’information sur le rang peut être utilisée au niveau statistique.)
- Catégorielle
L’ordre (le rang) ainsi que la valeur ne confèrent aucune information pour une variable catégorielle. Cette variable est qualitative, pas quantitative. À noter qu’une variable catégorielle avec seulement 2 catégories est une variable dichotomique. Il est relativement rare que le CRP d’une étude clinique soit de cette nature. L’exemple classique d’une variable catégorique est le groupe sanguin (0, A, B, et AB).
CRP - incidence - description:
Ce CRP est particulier car on s’intéresse à la fois à la survenue d’un événement spécifique durant le suivi d’un participant (ex : événement cardiovasculaire, infection au VIH, rémission cancer, décès, etc.) et au moment de la survenue de l’événement (ex : 1 an après le début des traitements).
Dans certaines situations cliniques, le bénéfice d’une intervention est de retarder l’événement d’intérêt. Par exemple, les patients en phase terminale vont tous être décédés en moins de 2 mois. Par contre, un traitement bénéfique pourrait prolonger la survie à 9 mois. Pour capturer ce bénéfice, il est nécessaire d’avoir un CRP qui inclut le temps de survie. Si l’intérêt porte seulement sur la survenue (et non le temps) alors ce CRP devient dichotomique.
Les études qui utilisent un CRP d’incidence ont certaines particularités qui les distinguent des autres … :
Pour des raisons éthiques, logistiques, et économiques, le suivi des participants ne pourrait pas se faire sur une assez longue période de temps (ex : 30 ans) et/ou jusqu’au décès du participant. Le suivi des participants aura donc une durée maximale, après laquelle l’étude se terminera.
Cet arrêt de suivi sous-entend 2 groupes de participants :
1. Un groupe dont le CRP est survenu avant la fin de l’étude
2. Un groupe dont le CRP n’est pas survenu avant la fin de l’étude
Pour les participants du groupe 2, le CRP pourrait possiblement survenir (ou pas) après la fin de l’étude, mais on ne le saura pas.
vrai ou faux.
Le CRP va influencer le type de réponse qui peut être donnée à la question de recherche clinique. + expliques ta réponse:
Ceci principalement parce que les mesures résumées sur l’ensemble des patients varieront selon la nature du CRP. Par exemple, on peut utiliser une proportion pour un CRP dichotomique (ex : proportion de patients dont le traitement a été un succès) et une moyenne pour un CRP continu (ex : moyenne de tension artérielle systolique).
types de réponses à la question de recherche
Réponse qualitative et quantitative
La réponse sera quantitative; l’amplitude (ampleur, taille) de l’effet sera estimée (et souhaitée). Selon l’amplitude, on pourra déduire une réponse qualitative (est-ce que le traitement est efficace? oui/non), mais clairement l’amplitude de la réponse est importante pour la pratique clinique.
réponse à la question de recherche est une différence entre les groupes
Différence d’incidences :
Lors du suivi du participant après le recrutement, on mesure la survenue d’un ou plusieurs événements spécifiques pour chacune des interventions, après quoi on les compare. On mesure l’incidence des événements pour chacune des interventions. L’unité de cette mesure est le nombre d’événements (ex : décès, survenue d’un cancer, infection au virus, etc.) par personne- année. Par exemple, si on suit 100 participants VIH-négatifs au début de l’étude, et qu’après un an, 10 participants sont infectés au VIH, l’incidence du VIH est de 10 infections pour 100 personnes-années. L’incidence est aussi appelée le taux d’incidence.
réponse à la question de recherche est une différence entre les groupes
Différence de moyennes
Différence de moyennes
Après une période suivant le recrutement, on mesure quantitativement une variable biologique (ex : tension artérielle, cholestérol, etc.). L’unité de cette mesure hérite de l’unité de la variable biologique (mm Hg pour la tension artérielle). La moyenne sur tous les patients est calculée pour chacune des interventions et ces moyennes sont comparées.
réponse à la question de recherche est une différence entre les groupes
Différence de proportions
Différence de proportions
Après une période suivant le recrutement, on mesure quantitativement une variable biologique dichotomique (ex : succès/échec au traitement, selon une définition spécifique). Cette mesure est une proportion. La proportion sur tous les patients est calculée pour chacune des interventions et ces proportions sont comparées. Par exemple avec un ECR avec 2 groupes, un avec un traitement expérimental et l’autre un placebo. Si le CRP est le décès (CRP dichotomique), la différence de proportions est la différence entre la proportion de décès observé dans le groupe expérimental et la proportion de décès observée dans le groupe placebo.
vrai ou faux
Le taux d’incidence n’est pas une proportion. + pk?
vrai
taux d’incidence n’est pas une proportion. Pour revenir à l’exemple avec 10 infections par 100 personnes-années, nous avons bien 10 % des participants (10 sur 100) qui sont infectés en 1 an : le nombre de cas cumulés sur 1 an divisé par le nombre de participants au départ. Par contre, le calcul précis d’une incidence utilise le temps où les événements surviennent
On voit l’importance de cette distinction pour des événements qui vont arriver sur tous les participants éventuellement et des suivis très longs. Par exemple, si l’événement d’intérêt est le décès/survie, éventuellement, tous les patients décèdent. Si bien qu’en proportion, on obtient 100 % de décès pour chacune des interventions.
qu’est-ce que l’incidence cumulée?
On désigne une incidence cumulée lorsqu’on cumule les événements sur une période de temps et qu’on utilise une proportion pour résumer l’information. L’incidence cumulée possède toujours une unité de période (ex : proportion de survie à 5 ans pour un cancer). L’incidence cumulée est une proportion. La proportion de l’exemple sur la tension artérielle n’a pas d’unité de période.
La relation entre l’incidence et la prévalence dans une population est complexe.
L’incidence peut varier dans le temps ainsi que la prévalence. L’incidence peut augmenter dans le temps tandis que la prévalence peut diminuer (ex : si on introduit de nouveaux traitements dans la population). Paradoxalement, l’incidence peut diminuer dans le temps et la prévalence augmenter (ex : si les nouveaux traitements augmentent la survie).
Trois designs d’étude fréquemment utilisés
Design 1: Essai clinique randomisé et contrôlé avec 2 groupes parallèles
- explication
Ce design d’étude est le plus utilisé en pratique. Il consiste à comparer 2 interventions, dont une est l’intervention d’intérêt (ex : nouveau traitement expérimental) et l’autre est l’intervention contrôle (placebo ou contrôle actif). L’allocation des traitements aux participants se fait aléatoirement (randomisation).
Trois designs d’étude fréquemment utilisés
Design 2: Essai clinique randomisé et contrôlé avec 3 groupes parallèles - description
Ce design d’étude est une extension du design 1, où l’essai clinique évalue 3 interventions (ou plus) : 2 pourrait avoir 2 dosages d’intérêt qui sont comparés au placebo (ou au traitement standard). Par Dans cet ECR, le traitement standard est : (Ibuprofène + Placebo). Les deux traitements expérimentaux était (1) de comparer le traitement (Morphine + Ibuprofène) au traitement (Ibuprofène + Placebo) et (2) secondaire est de comparer les deux traitements avec de la morphine : (Morphine + Placebo) versus placebo aux traitements avec un seul traitement. Il n’est pas possible de masquer le traitement Ibuprofène).
Ibuprofène seul et le traitement Morphine seul avec un groupe avec deux traitements (Morphine + (Morphine + Ibuprofène). À noter qu’afin d’assurer le masquage des traitements, on doit inclure un de comparer le traitement (Morphine + Placebo) au traitement (Ibuprofène + Placebo). Un objectif sont : (Morphine + Ibuprofène) et (Morphine + Placebo). Les deux objectifs principaux de cette étude exemple, voir l’ECR OUCH. interventions expérimentales versus un placebo. Alternativement, l’intervention expérimentale Design 2: Essai clinique randomisé et contrôlé avec 3 groupes parallèles
Design 3: Essai clinique croisé - description
(Nous verrons dans les sections subséquentes l’importance de créer des groupes comparables pour les intervention ou l’autre : même âge, même statut socio-économique, même présentation clinique, etc. le meilleur comparateur est lui-même.)
Le design 3 utilise chaque patient comme son propre contrôle. Avec ce design :
Cette comparabilité est obtenue à l’aide de la randomisation. Alternativement, pour un patient donné, designs 1 et 2. La comparabilité se situe au niveau de la similarité des groupes recevant une
Chaque patient est exposé à plus d’une intervention
Dans le cas de 2 interventions, chaque patient est exposé aux 2 interventions, une après l’autre (2 périodes de temps)
Une période de sevrage est nécessaire afin d’éliminer tous les effets (néfastes ou bénéfiques) d’une intervention avant de débuter une autre intervention
L’ordre dans lequel un patient reçoit les interventions est randomisé (placebo avant expérimentale ou expérimentale avant placebo). Ceci est différent des designs 1 et 2 où l’allocation des traitements aux participants est randomisée.
À noter que le design 3 ne peut pas être utilisé avec des critères de résultats « terminaux » (comme le décès ou l’infection au VIH) car le patient doit revenir à son état initial après la période de sevrage. Puisque le patient doit revenir à son état initial après le sevrage, le design 3 ne peut pas être utilisé lorsque les traitements ont le potentiel de guérir complètement le patient. Ces contraintes peuvent paraître très limitatives mais il y a plusieurs conditions médicales pour lesquelles ce design est approprié (ex : tension artérielle).
Il n’y a pas de processus de sélection dans l’ECR typique. qu’est-ce qu’il y a à la place?
+ explication de la participation
Plutôt des critères d’inclusions et d’exclusions qui vont déterminer les participants éligibles pour inclusion dans un ECR. Typiquement, un clinicien approche un patient potentiellement éligible et détermine s’il est intéressé à participer à un ECR. S’il est intéressé, on détermine s’il est éligible et qu’il satisfait les critères d’inclusion et d’exclusion de l’ECR. Si éligible, on doit faire un consentement éclairé ce qui revient à expliquer au patient les risques de participer à l’ECR et lui donne l’implication de sa participation (tests qui seront fait, visites à la clinique, durée de la participation, etc). En bout de ligne, c’est le patient qui décide s’il va participer ou non à l’ECR.
vrai ou faux. un patient peut se retirer d’un ECR n’importe quand et peut même exiger qu’on détruise et efface ses données (ce qui arrive en pratique).
vrai
qu’est-ce que La randomisation?
la randomisation ‘fonctionne’ presqu’assurément en terme de bien balancer les groupes en créant des groupes comparables et ainsi éliminer le risque des biais de confusion. Mais ce n’est pas une garantie et quelques fois nous sommes malchanceux et la randomisation peut créer des groupes débalancés.
randomisation est exécutée selon quoi + explication de ce concept:
La randomisation est exécutée selon le plan d’allocation. Par exemple, si on désire 2 groupes avec le même nombre de patient/participants on utilise une allocation 1A : 1B où un participant à une chance sur 2 de recevoir le traitement A (allocation qu’on appelle 1 :1).
On utilise différentes techniques pour ‘prouver’ que l’allocation des participants aux traitements était vraiment aléatoire (sujet hors de la portée de ce cours). Il n’est pas nécessaire d’obtenir exactement la moitié des participants dans chaque groupe car il y a très peu de gain en terme de puissance statistique (la puissance d’un ECR sera discutée dans les modules subséquents).
Dans le cas de 2 groupes, l’allocation K:1 peut être utilisée avec K qui est rarement > 4. Une allocation K=1:1 implique que la randomisation va former 2 groupes avec (environ) le même nombre de participants dans chaque groupe. Avec K=2 (allocation 2:1), implique que la randomisation va former 2 groupes dont les 2/3 se retrouvent dans un groupe et l’autre 1/3 se retrouve dans l’autre groupe.
En général, K=1 est l’allocation la plus efficace qui requiert le moins de patients
En pratique l’allocation est dissimulée (masquée ou cachée), c’est à dire que le personnel qui recrute les participants/patients ne connaissent pas les allocations futures. Ceci afin d’éviter la sélection de patients plus aptes à répondre aux traitements. Par exemple, un clinicien qui recrute un patient sachant que la prochaine allocation est le traitement placebo pourrait être influencé à retarder le recrutement afin de faire bénéficier son patient du traitement actif. De plus, les ‘bons’ systèmes de randomisation ne permettent pas d’annuler une randomisation et ainsi empêchent de ré-randomiser un patient afin d’obtenir le traitement voulu par le clinicien.
Masquage des traitements
l’allocation est anonymisée où l’information sur le contenu (nommes les différents types de masquage):
- n’est pas transmise aux patients (ECR à simple insu),
- n’est pas transmise aux patients, aux cliniciens, et au personnel de l’étude (ECR à double insu),
- n’est pas transmise aux aux patients, aux cliniciens, au personnel de l’étude, et au statisticien qui fera les analyses (ECR à triple insu). => La masquage de l’analyste (triple insu) a pour but d’éviter la subjectivité dans les analyses (sujet qui sera discuté dans les modules subséquents).
utilité du masquage
Le masquage permet d’éviter principalement le biais d’information. Il n’est pas toujours possible de masquer les interventions
éventualité où le masquage n’est pas possible - ça mène à quoi:
Le masquage n’est pas possible. Dans ce cas, on dit que l’ECR est ouvert (en anglais “open label”). Clairement, les ECRs ouverts sont plus susceptibles à des biais d’informations
(Par exemple, si on désire comparer la chirurgie pour une hernie discale à un traitement de physiothérapie)
1. Biais et précision
qu’est-ce que le biais et la précision?
Le biais est une erreur systématique tandis que la précision (variabilité) est une erreur aléatoire.
la précision influence quoi?
La précision va influencer le niveau de confiance que nous avons sur la réponse. Cette précision dépendra de plusieurs sources de variabilité, dont la plus importante se situe au niveau des patients/participants de l’étude.
les biais et la précision d’une réponse dans une étude servent à… :
à qualifier la validité interne de l’étude : la validité interne d’une étude sera qualifiée d’excellente si la réponse est précise et pas biaisée. Par contre, une étude a une faible validité interne si la réponse est imprécise et/ou il y a plusieurs potentiels pour des biais.
En pratique, il n’y a pas de cible. - implication de cet énoncé
En pratique, on ne sait pas la réponse à notre question de recherche clinique. Ça ne serait pas éthique de faire l’étude si on savait déjà la réponse avant de commencer. La réponse qu’on obtient est donc un seul point sans cible. Il n’est donc pas possible de déterminer le biais. On verra dans les sections subséquentes qu’on peut toutefois quantifier la précision à l’aide de méthodes statistiques.
Trois biais : confusion, information, et sélection
- ils influent quoi?
. Il y a 3 grandes classes de biais qui peuvent influer sur la validité interne d’une étude : biais de confusion, biais d’information, et biais de sélection.
Biais de confusion - description:
Erreur systématique induite dans la réponse par un facteur de confusion. Ce facteur satisfait aux 3 conditions suivantes (voir la figure):
le facteur est associé au CRP,
le facteur est associé aux interventions/traitements, et le facteur n’est pas causé par les interventions.
Le facteur de confusion n’est donc pas un facteur intermédiaire. Un exemple de facteur intermédiaire serait la taille de la tumeur après le début des traitements dans une étude sur un traitement du cancer où le CRP est la survie. L’intervention, si efficace, réduira la taille de la tumeur et augmentera potentiellement la survie du patient. En tant que facteur intermédiaire, la taille de la tumeur ne peut pas être un facteur de confusion.
Par contre, le sexe (homme/femme) n’est pas un facteur intermédiaire; il pourrait être un facteur de confusion, le cas échéant.
De la même façon, l’exemple du VO2 max de la section précédente décrit un biais de confusion où l’âge est associé au VO2 max et aux groupes d’intervention, sans être un facteur intermédiaire.
(la réponse reste vrai - mais d’autres facteurs que ceux étudiés viennent changer le résultat)
comment on évite le biais de confusion:
. On évite le biais de confusion principalement par la randomisation, où les interventions sont attribuées de façon aléatoire aux participants. C’est cette randomisation, manipulation des interventions, qui distingue les études observationnelles des études expérimentales. La randomisation prévient l’association entre les facteurs de confusion et le groupe
. Sans cette association, il ne peut pas y avoir de biais de confusion, car une des 3 conditions n’est pas présente. Une des conditions pour un biais de confusion c’est une association entre le facteur de confusion et les groupes randomisés. Comme la randomisation va créer 2 groupes comparables en moyenne, il ne peut pas y avoir d’association. Par exemple, l’âge moyen dans les 2 groupes sera très similaire en vertu de la randomisation. Une association s’exprime bien souvent par une différence entre 2 groupes. S’il y a une différence dans l’âge moyen entre les 2 groupes, on dira que les patients d’un groupe ont tendance à être plus âgés que ceux de l’autre groupe : une association entre l’âge et les groupes.
Biais d’information - description:
+ comment on l’évite:
Erreur systématique causée par la mesure incorrecte du CRP.
Ce biais est évité en standardisant toutes les méthodes pour mesurer les variables cliniques et non cliniques d’une étude. Mais ceci n’est pas suffisant pour prévenir le biais d’information. Par exemple, un ECR avec contrôle placebo utilise une intervention expérimentale avec des effets indésirables connus et modérés. Étant donné que le placebo est inerte, les participants du groupe placebo ne devraient pas rapporter ces effets indésirables très spécifiques. Le personnel de l’étude qui évalue les participants sera en mesure de déterminer qui reçoit le placebo, et si l’information est disponible, le participant saura lui aussi quelle intervention il reçoit. Le fait de savoir que ces participants sont sur le placebo pourrait biaiser la mesure du CRP (bénéfice et innocuité sous- estimés).
on évite ce type de biais par l’utilisation d’instruments de mesures valides et par l’allocation des interventions à l’aveugle ou à l’insu (simple ou double).
Le placebo et l’intervention sont masqués où ils ont la même forme, couleur, posologie, etc. En double-aveugle, le personnel de l’étude est également masqué. Afin d’éviter la situation de l’exemple précédent, les évaluations des participants sont faites de façon exhaustive et objectiv
Biais de sélection - description
Erreur systématique causée par la sélection des participants. Contrairement aux deux autres biais, ce type de biais n’influe pas sur la validité interne de l’étude mais plutôt sur la validité externe de l’étude. Il est important de noter que typiquement le recrutement de patients dans les essais cliniques est opportuniste : un patient est approché par le médecin afin de déterminer son intérêt à participer à l’essai clinique en question. Avec l’accord du patient (le consentement
éclairé), le médecin fera une évaluation formelle afin de déterminer si le patient est éligible. Si éligible, le médecin demandera au patient sa volonté de participer à l’étude (et d’être randomisé). Ce processus de recrutement ne génère pas un échantillon représentatif de la population de patients, car de nombreux patients seront exclus par la suite (par les critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude) et certains patients éligibles refuseront de participer
Lors des premières évaluations de l’efficacité d’un nouveau médicament, on cherchera à déterminer l’efficacité chez le patient « idéal » : ceux qui sont le plus susceptibles de répondre positivement au traitement et ce, avec le moins d’effets secondaires. => erreur de sélection
comment éviter le biais de sélection:
La randomisation combinée au masquage des interventions ont pour but de prévenir le biais de sélection. Le personnel de l’étude n’est pas en mesure de prédire (ou de déterminer) quel traitement sera donné (placebo ou actif) au prochain patient randomisé. Ceci évite la sélection, par exemple, de participants plus susceptible de bien répondre au traitement. Si la randomisation et le masquage sont déficients, la sélection des patients par le personnel pour l’allocation des patients aux interventions peut créer un biais de sélection et peut donc influer sur la validité interne de l’étude.
Différence entre validité interne et externe:
La validité externe est conditionnelle à la validité interne. Il est futile d’évaluer la validité externe si un ECR a produit une réponse avec une faible validité interne.
Si la validité interne de la réponse d’un ECR est très bonne, on cherche à déterminer la portée des résultats obtenus. Par exemple, si un ECR a recruté des patients entre 18 et 25 ans seulement, comment peut-on déterminer si la réponse obtenue s’applique à des patients >25 ans ou <18 ans? Nous avons aucune évidence que l’intervention est efficace et sécuritaire chez un patient qui a 40 ans (par exemple). Aucun des patients de l’étude avait > 25 ans. Ceci limite donc la généralisation des résultats à une population de patients plus hétérogènes.
Typiquement, plus il y a de critères d’exclusions dans un ECR plus la validité externe sera affectée. Les ECRs pragmatiques minimisent les critères d’exclusions et ce dans le but spécifique de maximiser la portée des résultats afin d’améliorer la généralisation et la validité externe.
En bref, dans un ECR avec masquage bien exécuté, le risque d’un biais de sélection et de confusion sont très faibles ou inexistants. Si l’ECR est bien exécutée et qu’il n’y a pas de perte au suivi (ou presque pas), les groupes créés par la randomisation sont comparables. L’ECR possède donc une bonne validité interne. Par contre, si l’ECR est mal exécuté on peut avoir un biais de sélection (induit par les pertes au suivi) ce qui aura donc un impact sur la validité interne de l’ECR. Dans un ECR avec masquage bien exécuté, la sélection des patients induite par les critères d’inclusions et d’exclusions a un impact sur la validité externe.
À noter qu’un ECR sans aucun critère d’exclusion et des critères d’inclusions très larges peut avoir une faible validité externe. Comme le recrutement des patients dans un ECR est plutôt opportunistique, il n’y a aucune garantie que les patients d’un ECR soient représentatifs de la population de patients visés par l’ECR. Par exemple un ECR qui recrute des patients de 18 ans et plus pourrait très bien terminer son recrutement avec des patients tous âgés entre 55 ans et plus. Clairement, ceci poserait des problèmes pour généraliser les résultats obtenus pour des patients âgés entre 18 et 55 ans.
l’erreur aléatoire = ?
biais de confusion qui s’installe dans les résultats à cause du nombre restreint de personnes dans un échantillon
L’avantage d’utiliser une simulation pour illustrer l’erreur aléatoire c’est que les paramètres utilisés pour la simulation sont connus. Les deux paramètres de la simulation sont l’incidence cumulée dans le groupe expérimental et dans le groupe placebo. Pour cette simulation, une incidence cumulée de 20 % a été utilisée pour les deux groupes. C’est à dire que l’effet réel de l’intervention est zéro : le traitement expérimental ne diminue pas le risque de décès sur 2 ans comparativement au traitement placebo.
On peut se poser la question à savoir comment en pratique on peut tenir compte de l’erreur aléatoire étant donné qu’une seule étude sera réalisée? Statistiquement, il est possible d’obtenir la précision d’une estimation ponctuelle à l’aide d’un intervalle qu’on appelle l’intervalle de confiance (méthode décrite dans les modules subséquents). Une réponse à une question de recherche doit absolument être présentée à l’aide d’un intervalle de confiance.
prévalence vs. taux d’incidence vs. incidence cumulée
prévalence = fréquence d’une maladie dans la pop.
=> calcule le nbre de malades présents dans la pop à un moment donné
taux d’incidence = “vitesse de prod.” de nouveaux cas au cours d’un intervalle de temps
incidence cumulée = prob. de devenir malade au cours d’une période fixée (nbre de cas/nbre de sujets non-malades au début de la période de temps)
