Mitocôndria

Question 1

Processos celulares em que a mitocôndria participa:

Answer 1

→ Geração de ATP através da fosforilação oxidativa
→ β-oxidação de ácidos gordos
→ manutenção da homeostasia do cálcio na matriz citoplasmática e mitocondrial
→ Controla da morte celular programada por apoptose

Question 2

Como ocorre a formação de ROS?

Answer 2

Escape de eletrões da cadeia respiratória que reduzem o oxigénio, formando o anião superóxido

Question 3

Disfunção mitocondrial no envelhecimento:

Answer 3

→ Menor produção de ATP e leakage de eletrões
→ Mais formação de ROS
→ Diminuição do número/massa de mitocôndrias
→ Alteração da morfologia mitocondrial
→ Redução da atividade dos complexos de ECT
→ Abertura do ponto de transição de permeabilidade

Question 4

Teoria dos radicais livres:

Answer 4

Envelhecimento é o resultado do dano causado pelos radicais livres formados na cadeia respiratória da mitocôndria, moléculas orgânicas instáveis capazes de oxidar macromoléculas (lípidos, proteínas, ácidos nucleicos) e outros componentes celulares

Question 5

Fontes endógenos e exógenas de ROS:

Answer 5

→ Endógenas: mitocôndrias, perixossomas, lipooxigenases, NADPH oxidase, CYP450
→ Exógenas: Luz UV, radiação ionizante, citocinas inflamatórias

Question 6

Defesas antioxidantes

Answer 6

Sistemas enzimáticos:
→ CAT
→ SOD: superóxido dismutase - converte o anião superóxido em peróxido de hidrogénio
→ GPx
Sistemas não enzimáticos: glutationa , vitaminas (A, C e E)

Question 7

ROS não podem ser completamente eliminadas, dado que traria efeitos nefastos como:

Answer 7

→ Diminuição da proliferação e das defesas do hospedeiro

Question 8

Em vertebrados (Mus musculus), a super-expressão ectópica da enzima catalase na mitocondria __________ a longevidade.

Answer 8

Aumenta

Question 9

Combinações de outras enzimas (SOD1 no citoplasma, catalase no peroxisoma, SOD2 na mitocondria, SOD1+catalase, SOD1+SOD2) melhoram a incidência de patologias-associadas ao envelhecimento mas ______________.

Answer 9

Não impactam a longevidade.

Question 10

Em invertebrados (C.elegans, D. Melanogaster), a super-expressão das principais enzimas antioxidantes tem ______ efeito sobre a longevidade ou as extensões de vida ocorrem em contextos genéticos de curta duração

Answer 10

Pouco.

Question 11

Manipulações genéticas que aumentam ROS mitocondrial e stress oxidativo __________ o envelhecimento e, em alguns casos (yeast, C.elegans, rodents), ________ a longevidade

Answer 11

Não aceleram

Aumentam

Question 12

Tratamento de modelos animais com antioxidantes são contraditórios. A que se deve esta discrepância?

Answer 12

→ ROS são segundos mensageiros em vias de sinalização (stress, citocinas, fatores de crescimento) e induzem modificações pós translacionais em proteínas
→Ativam respostas homeostáticas compensatórias que podem retardar o envelhecimento e aumentar a longevidade.

Question 13

Define o conceito de mitohormesis?

Answer 13

Resposta bifásica aos níveis de ROS:
→ leve produção de ROS é benéfico dado estes serem segundos mensageiros em sinalizações como a do stress e fatores de crescimento, aumentando a longevidade
→ níveis muito elevados prejudicial

Question 14

Manipulações mitohorméticas em C. elegans?

Answer 14

Eliminação de subunidade da cadeia respiratória de certas células, como neurónio e intestino, aumentam a longevidade

Question 15

___________ (fármaco) induz uma resposta mitohormética.

Answer 15

Metformina

Question 16

A molécula ________ está no centro das defesas antioxidantes e proteção contra danos induzidos pelo envelhecimento

Answer 16

NADPH (regenera a glutationa reduzida, a principal defesa antioxidante das células

Question 17

G6PD (glucose-6-fosfato desidrogenase) é importante nas defesas antioxidantes porque:

Answer 17

A reação por si catalisa origina NADPH (necessário para a regeneração de glutationa reduzida)

Question 18

Disfunção mitocondrial para além de ROS:

Answer 18

• Mutações no mtDNA
• Redução da biogênese mitocondrial
• Destabilização dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial
• Alteração da dinâmica mitocondrial (fissão/fusão) e mitofagia

Question 19

O genoma mitocondrial é constituido por _________ genes codificados no DNA nuclear genómico.

Answer 19

1000-2000

Question 20

O mtDNA codifica apenas:

Answer 20

13 proteínas, 22 tRNAs e rRNA 12S/16S e todas as outras proteínas mitocondriais são codificadas pelo DNA nuclear

Question 21

O mtDNA é replicado e reparado pela:

Answer 21

DNA mitocondrial polimerase y (codificada pelo DNA nuclear)

Question 22

A expressão da forma disfuncional da _______________ da Pol y aumenta as mutações em mtDNA e acelera o envelhecimento.

Answer 22

Subunidade catalítica PolgA

Question 23

O que é heteroplasmia?

Answer 23

Aumento da proporção de mtDNA mutado/wt numa células → acima do threshold leva à disfunção mitocondrial e aparecimento de fenótipos de envelhecimento

Question 24

Várias vias de sinalização levam a um aumento da biogénese mitocondrial por indução do master regulador ______, podendo ser induzido por ________.

Answer 24

PGC-1a

Reveratrol e sirtuinas 1/3 (desacetilases de proteínas dependentes de NAD+)

Question 25

O que é TFAM?

Answer 25

Fator de transcrição mitocondrial que promove a transcrição e replicação do mtDNA

Question 26

Aumenta da expressão de PGC-1a __________ no intestino a longevidade em D. Melanogaster.

Answer 26

Aumenta

Question 27

Tem que haver uma balanço entre a fusão e fissão de mitocôndrias. Quando há um excesso de fusão ocorre…….. e quando há um excesso de fissão ocorre…….

Answer 27

Excesso de fusão: diminuição da mitofagia, levando a um aumento de mitocôndrias danificadas e de ROS, diminui a biogénese de mitocôndrias

Excesso de fissão: diminui a complementação e integridade do mtDNA, aumenta ROS e diminui a biogênese mitocondrial

Uma das duas leva a uma atividade da cadeia respiratória diminuida, diminuição da respiração e um desequilíbrio no cálcio

Question 28

O que é mitofagia?

Answer 28

Forma específica de macroautofagia que visa eliminar mitocôndrias danificadas intactas por degradação proteolítica através da formação de um autofagossoma

Question 29

Composto natural que aumenta a mitofagia?

Answer 29

Urolitina A (presente na romã)

→ previne a acumulação de mitocôndrias disfuncionais, melhora a capacidade respiratória, fitness muscular e longevidade em C. elegans
→ suplementação de Urolitina A em mamíferos (roedores, humanos) estimula a mitofagia, função mitocondrial e reverte o declínio da função muscular associado ao envelhecimento.