Hallmarks do envelhecimento Flashcards
Quais são os hallmarks do envelhecimento:
- Instabilidade genómica
- Telomorização
- Alterações epigenéticas
- Perda de proteostase
- Perceção de nutrientes desregulada
- Disfunção mitocondrial
- Senescência celular
- Exaustão das células estaminais
- Comunicação celular alterada
Condições para ser considerado um hallmark:
- Deve-se manifestar no envelhecimento normal
- O seu agravamento experimental deve acelerar o envelhecimento
- A sua melhoria experimental deve retardar o processo de envelhecimento normal e aumentar a esperança de vida
Características que atribuem ao DNA mitocondrial instabilidade, contribuindo para o envelhecimento?
- Microambiente oxidativo da mitocôndria
- Falta de histonas protetoras no mtDNA
- Limitada eficiência dos mecanismos de reparação do mtDNA
Exemplos de alterações epigenéticas (mecanismos biológicos no qual DNA, RNA e proteínas são quimicamente ou estruturalmente modificados, sem qualquer alterações na sua sequência primária):
- Acetilação
- Metilação
- Fosforilação
- Ubiquitinação
Em que consiste a metilação?
Adição de um grupo metil no nucleotídeo citosina (nas ilhas CpG, que se encontram perto de promotores)
- inibição da expressão genética: metilação do DNA faz com que os nucleossomas se “juntem” impedindo o acesso a fatores de transcrição e os genes não podem ser escritos
Enzimas envolvidas na metilação do DNA:
- Writers: DNMT1, DNMT3A e DNMT3B (DNA metilases que adicionam o grupo metil)
- Erasers: Demetilação Passiva / Ativa
- Readers: MBDs, UHRFs e Zinc-fingers (reconhecem as bases)
Tipos de cromatina mais frequentes nos jovens e nos mais envelhecidos:
- Jovens: heterocromatina (mais fechada)
* Envelhecidos: eucromatina (acetilação que provoca a sua abertura - mais suscetível a danos)
Exemplo de proteína com atividade desacetilase?
Sirtuínas - o aumento da sua expressão em ratinhos aumenta a longevidade
A diminuição de p53 está relacionado com que hallmark?
Instabilidade genómica
Que hallmark é comum a quase todos os modelos de envelhecimento?
Restrição calórica
Como é que a perda de proteostase pode contribuir para o envelhecimento?
A proteostase é importante para o controlo da biogénese, folding e tracking das proteínas. Essa função é desempenhada pelas chaperones que se ligam às proteínas permitindo que estas, após a tradução, adquiram a forma tridimensional correta e, para além disso, guiam as proteínas misfold para os locais corretos de degradação (autofagia). Perdas destas funções, leva à formação de agregados de proteínas misfold, comprometendo a célula.
Características das células senescentes:
- positiva para βgal (não se sabe bem porquê?
- expressão p16 (supressor tumoral)
- danos no DNA e telómeros
O que leva à senescência?
Fatores intrínsecos:
• senescência replicativa (limite de Hayflick, células dividem-se um número limitado de coisas)
• senescência induzida por stress (oncogenes, sinais mitogénicos, agentes genotóxicos), funcionando como uma proteção contra cancro - ativação de vias p16, ATM e p14 → inibição de ciclinas, impedindo a fosorilação (e ativação) de RB (importante para a divisão celular)
Extrínsecos:
• SASP (fenótipo recetor associado à senescência): células senescentes secretam substâncias que induzem a senescência nas células vizinhas
Mudanças ao nível da comunicação intracelular que promovem o envelhecimento:
→ Desregulação da sinalização neuro-hormonal
→ Reações inflamatórias
→ Alterações do sistema imune (imunosenescência)
→ Alterações do ambiente extracelular
O que é o efeito bystander?
Células experienciam o sinal que provocam mudanças, e posteriormente podem comunicar com outras células e provocar as mesmas mudanças.
