Médicaments génériques Flashcards
Équivalence pharmaceutique
- ils contiennent le(s) même(s) ingrédient(s) actif(s) en même qté
(équivalence qualitative et quantitative, un rx sous un différent sel n’est pas un équivalent)
- ils ont des formes posologiques comparables et la même route d’administration
(capsule = comprimé car forme solide, mais sirop = PAS équivalent)
- ils ne contiennent pas nécessairement les mêmes ingrédients non- médicinaux (excipients)
Les normes de qualité (ex: identité, pureté, activité) sont les mêmes pour les médicaments d’origine ou génériques; tous doivent être fabriqués en conformité aux bonnes pratiques de fabrication.
Équivalence thérapeutique
- ils sont démontrés comme pharmaceutiquement équivalents et
- ils produisent la même efficacité et ont le même profil d’innocuité lorsqu’ils sont administrés à des humains dans les mêmes conditions.
Des études comparatives d’efficacité et d’innocuité entre un médicament générique et le médicament d’origine ne sont généralement pas requises.
Bioéquivalence
Forte similitude de la biodisponibilité de deux produits
pharmaceutiquement équivalents et qui sont peu susceptibles de produire des différences cliniques pertinentes en ce qui concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois.
Les études de bioéquivalence sont généralement les seules études chez l’humain requises pour les médicaments génériques et les
changements de formulation
Relation importante entre la biodisponibilité et les effets cliniques Bioéquivalent Identique
Résultats d’une étude de bioéquivalence
AUC
- Ratio : 101.6%
- 90% CI : 94.4% - 109.3%
Cmax
- Ratio : 99.4%
- 90% CI :95.7% - 103.2
Conforme pour HPFB, FDA et EMA??
Oui
Critères de bioéquivalence de l’HPFB :
• AUC : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
• Cmax : ratio doit être entre 80%-125%
Alors que FDA et AMA c’est 90% du CI qui doit être entre 80-125% pour la Cmax et l’AUC. Possibilité d’élargissement du critère en fonction de la variabilité (“scaled ABE”) pour les médicaments hautement variables
Résultats d’une étude de bioéquivalence
AUC
- Ratio : 108.7%
- 90% CI : 104,1 % - 113,6 %
Cmax
- Ratio : 117,6%
- 90% CI : 106,4 % - 129,9 %
Conforme pour HPFB, FDA et EMA??
Oui HPFB, non FDA et AMA
Critères de bioéquivalence de l’HPFB :
• AUC : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
• Cmax : ratio doit être entre 80%-125%
Alors que FDA et AMA c’est 90% du CI qui doit être entre 80-125% pour la Cmax et l’AUC. Possibilité d’élargissement du critère en fonction de la variabilité (“scaled ABE”) pour les médicaments hautement variables
Quels sont les renseignements à vérifier dans la monographie d’un médicament pour établir les exigences des études de bioéquivalence?
Renseignements à savoir: PK: Effet de nourriture: Molécule-mère (parent): Métabolites: Demi-vie: Médicament à index thérapeutique étroit? Autres points importants?
Exigences de la HPFB en fonction des renseignements suivants :
Canada: Effexor XR 37.5 mg, 75 mg et 150 mg
Renseignements à savoir:
- PK: linéaire
- Effet de nourriture: Pas d’effet significatif sur l’absorption. Il est recommandé de prendre Effexor XR avec de la nourriture.
- Molécule‐mère (parent): La venlafaxine est quantifiable dans le plasma.
- Métabolites: Après l’absorption, la venlafaxine subit une biotransformation présystémique importante
dans le foie. Le métabolite principal de la venlafaxine est l’ODV (O‐déméthylvenlafaxine), lequel est un
métabolite actif.
- Demi‐vie: 5 ± 2 heures
- Médicament à index thérapeutique étroit? Non
- Design : chassé-croisé sur 2 périodes (2-way crossover)
- Teneur : la plus élevée = 150 mg
(car PK linéaire) - 1 étude à dose unique à jeun
- 1 étude à dose unique avec nourriture
(car formulation longue action) - Critère de BE standard sur la substance‐mère venlafaxine
• AUC : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
• Cmax : ratio doit être entre 80%-125%
Exigences de la FDA en fonction des renseignements suivants :
USA: Effexor XR 37.5 mg, 75 mg et 150 mg
Renseignements à savoir:
- PK: linéaire
- Effet de nourriture: Pas d’effet significatif sur l’absorption. Il est recommandé de prendre Effexor XR avec de la nourriture.
- Molécule‐mère (parent): La venlafaxine est quantifiable dans le plasma.
- Métabolites: Après l’absorption, la venlafaxine subit une biotransformation présystémique importante
dans le foie. Le métabolite principal de la venlafaxine est l’ODV (O‐déméthylvenlafaxine), lequel est un
métabolite actif.
- Demi‐vie: 5 ± 2 heures
- Médicament à index thérapeutique étroit? Non
La monographie américaine (http://www.accessdata.fda.gov) mentionne que
la capsule peut être ouverte et le contenu administré sur une cuillérée de compote de pommes.
- Design : chassé-croisé sur 2 périodes (2-way crossover)
- Teneur : la plus élevée = 150 mg
(car PK linéaire) - pas d’étude à dose unique à jeun
(?? je sais pas pk mais pas indiqué dans le corrigé) - 1 étude à dose unique avec nourriture
(car formulation longue action) - 1 étude à dose unique avec nourriture avec contenu de la capsule dispersé sur de la compote de pommes
(car Si capsule dispersible sur la nourriture: doit être évalué!) - Critère de BE standard sur la substance‐mère venlafaxine
• AUC : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
• Cmax : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125% - Analytes: venlafaxine et son métabolite ODV
(car métabolite Actif et métabolisme pré- systémique)
Exigences de la EMA en fonction des renseignements suivants :
EU: EffexorXL 75mg et 150mg
Renseignements à savoir:
- PK: linéaire
- Effet de nourriture: Pas d’effet significatif sur l’absorption. Il est recommandé de prendre Effexor XR avec de la nourriture.
- Molécule‐mère (parent): La venlafaxine est quantifiable dans le plasma.
- Métabolites: Après l’absorption, la venlafaxine subit une biotransformation présystémique importante
dans le foie. Le métabolite principal de la venlafaxine est l’ODV (O‐déméthylvenlafaxine), lequel est un
métabolite actif.
- Demi‐vie: 5 ± 2 heures
- Médicament à index thérapeutique étroit? Non
La monographie américaine (http://www.accessdata.fda.gov) mentionne que
la capsule peut être ouverte et le contenu administré sur une cuillérée de compote de pommes.
- Design : chassé-croisé sur 2 périodes (2-way crossover)
- Teneur : la plus élevée = 150 mg
(car PK linéaire)
pas besoin de faire les autres teneurs car formulation multi‐unités (contenant des microsphères) - 1 étude à dose unique à jeun
- 1 étude à dose unique avec nourriture
(car formulation longue action) - 1 étude à doses multiples
(car formulation longue action) - Critère de BE standard sur la substance‐mère venlafaxine
• AUC : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
• Cmax : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
Exigences de la HPFB en fonction des renseignements suivants :
Canada: Lescol 20 mg et 40 mg
- PK:
Cmax 20 mg = 166 ± 106 ng/mL;
Cmax 40 mg = 273 ± 189 ng/mL;
AUC 20 mg = 207 ± 65 ng∙h/mL;
AUC 40 mg = 456 ± 259 ng∙h/mL.
linéaire. - Effet de nourriture: La prise concomitante d’aliments réduit la vitesse d’absorption, mais n’influe pas
sur la quantité absorbée. À l’état d’équilibre, l’administration de fluvastatine avec le repas du soir provoque une diminution de moitié de la Cmax et une augmentation de plus du double du Tmax, comparativement aux résultats observés lorsque le médicament est administré 4 heures après le repas. Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments. - Molécule‐mère (parent): Il est rapporté que la molécule‐mère est mesurable. La fluvastatine est métabolisée dans le foie. Des études in vitro ont démontré que la fluvastatine subit une oxydation principalement exercée par l’isoenzyme 2C9 (75 %).
- Métabolites: Aucun métabolite actif n’est retrouvé dans l’organisme.
- Demi‐vie: Dans le tableau 2 (résumé des paramètres PK) = 2.5‐2.7h.
- Médicament à index thérapeutique étroit?Non
- Autres points importants? Aucun
- Design : chassé-croisé sur 2 périodes (2-way crossover)
- Teneur : la plus élevée = 40 mg
(car PK linéaire) - 1 étude à dose unique à jeun
- Critère de BE standard sur la substance‐mère fluvastatine
• AUC : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
• Cmax : ratio doit être entre 80%-125%
Exigences de la HPFB en fonction des renseignements suivants :
• Produits d’origine:
o Canada: Prograf 0.5 mg – 1 mg – 5 mg BDPP
o USA: Prograf 0.5 mg – 1 mg – 5 mg Orange Book
o EU: Prograf 0.5 mg – 1 mg – 5 mg Site EMA ou des différents pays
• Renseignements à savoir
o PK: linéaire
o Effet de nourriture: Nourriture diminue l’AUC et le Cmax; doit être pris à jeun
o Molécule-mère (parent) = tacrolimus: mesurable et principalement responsable de l’activité
o Métabolites : peu actifs
o Demi-vie: environ 35h chez des volontaires sains
o Médicament à index thérapeutique étroit
- Design : chassé-croisé sur 2 périodes (2-way crossover)
- Teneur : la plus élevée = 5 mg
(car PK linéaire) - 1 étude à dose unique à jeun
- 1 étude à dose unique avec nourriture
(car index thérapeutique étroit) - Critère de BE standard sur la substance‐mère tacrolimus
• AUC : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 90%-112%
• Cmax : 90% de l’intervalle de confiance doit être entre 80%-125%
(car index thérapeutique étroit
normalement AUC : 90% IC entre 80%-125% et Cmax : ratio entre 80%-125%) - AUC tronquée à 72 heures
(car demie-vie plus grande que 24 heures)
Exigences de la FDA en fonction des renseignements suivants :
• Produits d’origine:
o Canada: Prograf 0.5 mg – 1 mg – 5 mg BDPP
o USA: Prograf 0.5 mg – 1 mg – 5 mg Orange Book
o EU: Prograf 0.5 mg – 1 mg – 5 mg Site EMA ou des différents pays
• Renseignements à savoir
o PK: linéaire
o Effet de nourriture: Nourriture diminue l’AUC et le Cmax; doit être pris à jeun
o Molécule-mère (parent) = tacrolimus: mesurable et principalement responsable de l’activité
o Métabolites : peu actifs
o Demi-vie: environ 35h chez des volontaires sains
o Médicament à index thérapeutique étroit
- Design : 4-way crossover et répliqué pour T et R
(raison??) - Teneur : la plus élevée = 5 mg
(car PK linéaire) - 1 étude à dose unique à jeun
- 1 étude à dose unique avec nourriture
(raison?? libération immédiate donc normalement 1 étude à dose unique avec nourriture si mention dans la monographie) - AUC tronquée à 72 heures
(car demie-vie plus grande que 24 heures) - Critère de BE ajusté selon variabilité
(car index thérapeutique étroit)
Expliquer le cas des solutions dans le développement des médicaments génériques
Aucune étude de bioéquivalence n’est généralement requise pour une solution générique présentant les mêmes propriétés physico-chimiques que la solution de référence.
Pourquoi? Parce que le médicament est déjà en solution.
Exception: si le générique contient des excipients différents pouvant affecter l’absorption ou la stabilité in vivo de la substance active, alors une étude de BE devra être faite.
Exemples de solutions de nécessitant pas d’études in vivo:
- Solution orale
- Solution ophtalmique ou otique
- Solution injectable
S’applique uniquement aux solutions, pas aux suspensions, ni aux émulsions
Exemple: Suspension opthalmique de dexaméthasone-tobramycine
2 études à faire (FDA):
1) Composante dexaméthasone:
Étude PK en dose unique, parallèle
Mesure des concentrations de dexaméthasone dans l’humeur acqueuse lors de chirurgie de la cataracte
2) Composante tobramycine:
La tobramycine est en solution dans le produit Étude in vitro: courbes de mort bactérienne
Expliquer le cas des produits endogènes dans le développement des médicaments génériques
Complexité des produits endogènes:
Discrimination entre les niveaux endogènes et exogènes
Sensibilité de la méthode bioanalytique
Possibilité de rétro-inhibition de la production endogène
Variations circadiennes
On doit appliquer une correction des valeurs avec les niveaux endogènes (“baseline-correction”)
Sélection d’une population adéquate
Exemples de produits endogènes:
Testostérone
Estradiol
Levothyroxine
Pyridoxine (vitamine B6
Exemple: Testostérone gel topique
1 étude à dose unique
Application de la dose maximale recommandée (ex: 2 x 5g pour Androgel
1%)
Devis: 2-way crossover
Population: hommes avec une insuffisance en testostérone (hypogonadisme) pour minimiser les valeurs endogènes
3 échantillons prélevés avant l’administration du médicament et moyenne des 3 valeurs attribuée à la valeur de base (baseline)
Correction des valeurs mesurées post-dose avec la valeur de base
Critère de BE: AUC et Cmax corrigés pour les valeurs de base entre 80- 125%
Expliquer le cas des produits à action locale dans le développement des médicaments génériques
o Pas de lien avec l’absorption systémique et effet clinique (Pas de relation claire entre la PK et la PD)
= Modèle de BE typique n’est généralement pas approprié
o Études comparant la pharmacodynamie ou l’efficacité sont généralement requises.
o Des études PK peuvent être quand même exigées afin de démontrer que l’exposition systémique n’est pas plus grande pour le générique que pour le médicament d’origine (sécurité des patients).
o Exemples de produits à action locale avant l’absorption systémique: Vaporisateurs nasaux
Inhalateurs
Produits topiques
Médicaments agissant au niveau de l’intestin (ex.: vancomycin, mesalamine, pinaverium, etc.)
Exemple: Vaporisateur nasal de mométasone
3 types d’études à faire:
1) Plusieurs études in vitro:
Contenu d’une actuation, taille des gouttelettes, disposition des gouttelettes, etc.
2) Étude d’équivalence thérapeutique:
Patients avec des allergies saisonnières
Étude en parallèle, contrôlée par placebo donc 3 groupes: origine, générique, placebo
Période de traitement sur 2 semaines
Comparaison des symptômes d’allergie entre les différents
traitements
Le générique doit démontrer une supériorité au placebo et une efficacité équivalente au produit d’origine
3) Étude PK:
Pour démontrer une exposition systémique équivalente
