Médicaments de synthèse Flashcards
Quelle est la durée et le coup de la création d’un médicament ?
La création d’un médicament est un processus très long (10–12 ans minimum si tout se déroule normalement) et très coûteux (1 à 1,5 milliards de dollars). De plus, sur 10 000 molécules testées sur une cible bien défini, seulement une sera commercialisé sur le marché.
Quels sont les 2 objectifs principaux de la recherche pharmaceutique ?
- identifier la cible biologique, cause de la pathologie
- découvrir, créer des molécules capables de cibler spécifiquement et uniquement cette cible: identification de la molécule HIT, puis du LEAD, optimisation du LEAD jusqu’à obtenir un Drug Candidate. Ce dernier sera testé sur des modèles animaux lors des essais pré-cliniques puis sur l’ homme par des essais cliniques
Qu’est ce que la molécule HIT ?
- molécule active présentant une certaine spécificité pour la cible ayant une activité et des tests fonctionnels pertinents in vitro
- possibilité de breuveter la structure
Qu’est ce que la molécule LEAD ?
- modification de la molécule HIT dans le but d’améliorer ses propriétés: molécule plus active, plus sélective, moins toxique et ayant un profil pharmacocinétique plus satisfaisant que la molécule HIT
- rôle de la relation structure-activité très importante dans la découverte de la molécule LEAD
Qu’est ce que le Drug Candidate (candidat médicament) ?
- molécules répondant au cahier des charges
- devient le principe actif du médicament s’il a satisfait les évaluations pré-cliniques et cliniques
Quelles sont les différents types de cibles pour un médicament ?
- la grande majorité des cibles sont des protéines (récepteurs+++, enzymes, canaux ioniques et transporteurs, interactions protéines–protéines)
- les cibles peuvent aussi être des acides nucléiques, des sucres et des lipides
Quels sont les différents types d’interactions d’une molécule avec une protéine ?
Qu’est ce que le pharmacore ?
- ensemble des caractéristiques stériques et électroniques d’une molécule nécessaire à son interaction avec sa cible pour induire (ou bloquer) la réponse biologique
- arrangement spatial de groupes d’atomes reconnus par la cible et indispensable à son activité biologique (structure chimique minimale porteuse de l’activité)
Qu’est ce que la Relation Structure-Activité (RSA) ?
- relation établie entre la structure chimique (3D) d’une molécule et son activité biologique
- cette corrélation permet de déterminer les groupes chimiques responsables des effets biologiques. Elle permet de moduler l’activité du composé et de définir le pharmacore
- ces relations sont quantitatives
Qu’est ce que la phamacomodulation ?
Modification structurale réalisée afin de moduler l’activité biologique, d’améliorer la spécificité d’action ou de dissocier les effets pharmacologie d’une molécule
Qu’est ce qu’un analogue structural ?
Molécule proche de la molécule mère, résultant d’une modification structurale destinée à optimiser l’action pharmacologique et/ou modifier les propriétés physico-chimiques de la molécule mère (instabilité chimique, solubilité, etc…)
Qu’est ce que la prodrogue ?
- molécules dépourvues d’activité biologique, nécessitant une biotransformation métabolique pour être pharmacologiquement active: si une prodrogue est testée in vitro elle sera inactive
- la métabolisation de la prodrogue peut conduire à des métabolites actifs ou inactifs
- peut améliorer à la fois les propriétés pharmacodynamique mais aussi pharmacocinétique (absorption, biodisponibilité, …)
- il faut, pour concevoir une prodrogue, bien connaître le métabolisme des médicaments et les processus cellulaires qui le conditionnent
Qu’est ce que la bioisostérie ?
La bioisostérie est un cas particulier d’analogie structurale. Un bioisostère a donc subit une pharmacomodulation.
Un bioisostère est un composé résultant de l’échange d’un atome, ou d’un groupe d’atomes, par un autre atome ou groupe d’atomes stériquement et électroniquement voisins.
Cela permet de créer un nouveau composé possédant théoriquement des propriétés physico-chimiques similaires et biologiques identiques à celles du composé parent.
Le but étant de modifier structuralement une tête de série afin de diminuer les effets indésirable, moduler le métabolisme d’une tête de série. Cependant on risque de modifier l’activité d’une molécule.
Qu’est ce qu’un bioisostère classique ?
La couche périphérique d’électron des atomes ou groupe d’atomes (ou ion) peut-être considéré comme identique:
- même nombre d’électrons de valence
- même taille approximative
Que sont les bioisostères non classiques ?
Il possèdent un nombre d’atomes, d’électron de valence et/ou un encombrement stérique différent mais procurent une activité biologique similaire à la molécule fille.
Qu’est ce que la sérendipité ?
La sérendipité est la démarche qui consiste à faire une découverte fortuite et utile en cherchant autre chose.
Cela peut s’apparenter à de la chance mais demande tout de même une disponibilité intelectuelle du chercheur qui doit mettre sa recherche initiale en second plan pour identifier l’importance de sa découverte.
Qu’est ce que la pénicilline G ? Comment a-t-elle été découverte ?
Elle a été découverte en 1928 par Alexander Fleming. En rentrant de vacances, ses cultures de bactéries était infectées par un champignon (pénicilluim) et aucune bactérie ne pouvait se développer à proximité de ce dernier. Il comprend alors les propriétés antibactériennes du champignon mais ne trouve pas la molécule responsable.
Elle est isolée par Florey et Chain une dizaine d’années plus tard et est nommée pénicilline G.
Par pharmacomodulation, on obtient plus tard les antibiotiques bêta–lactames.
Comment sont découvert les antibiotiques bêta-lactame ?
On obtient les antibiotique bêta–lactames grâce à la pharmacomodulation de la pénicilline G.
Pour reconnaître la prodrogue (ici, bacampicilline), on cherche une molécule possédant une fonction ester. Cela est valable pour beaucoup de prodrogues.
Lorsqu’on prend de la pénicilline par voie orale, on prend en fait de la bacampicilline. C’est suite à l’hydrolyse de celle-ci que l’ampicilline ira faire la peau aux vilaines bactéries.
Quelles sont les caractéristiques de la Pénicilline G, de l’Ampicilline et de la Bacampicilline ?
Comment sont découvertles anticoagulant oraux ?
- découverte de trouble hémorragique du bétail suite à l’ingestion de mélilot fermenté
- isolement du dicoumarol à partir du mélilot fermenté
- activité anti-vitamine K du dicoumarol: anti-coagulant
- la pharmacomodulation donne des analogues structuraux
Les monocoumarines sont mises sur le marché sous forme de Warfarin (DCI du médicament) utilisée dans le traitement des thromboses et comme raticide à dose différentes.
Comment c’est fait la découverte des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) ?
- corrélation entre présence de sérotonine et rhumatismes.
- découverte de l’indométacine par T.Y. Shen (1962).
- analogues de l’indométacine.
Quel est le pharmacophore des AINS ? Quel est leur mode d’action ?
Pharmacophore des AINS: noyau aromatique sur lequel est fixé un reste acétique (-CH2-COOH) ou propionique (-CH(CH3)-COOH) comportant une fonction acide carboxylique.
Mode d’action: les AINS sont des inhibiteurs non spécifique des cyclooxygénases (COX) 1 et 2 (=enzymes de la biosynthèse des prostaglandines pro inflammatoires).
Quelles sont les pharmacomodulations possibles pour les AINS ?
Quelle est la caractéistique de la prodrogue des AINS ?
Elle présente un groupement SOCH3.
Quelle est la caractéristique de la prodrogue des sulfamides ?
Elle contient un groupement N-N.
Quelles sont les différents sulfamides issus de la pharmacomodulation ?
- Sulfamides diuritiques: À très forte dose te sulfamide antibactérien, on observe une activité diurétique
- Sulfamides antibactériens: dissociation des activités thérapeutiques, analogue structural dirigé contre les mycobactéries
- Sulfamides antidiabétiques: activités antidiabétique découverte pendant la guerre grâce au 224RP et une injection glucosée
Qu’est ce que le criblage ? Quels sont ses avantages ?
Évaluation systématique des éventuelles propriétés biologiques de molécules d’origine naturelle ou de synthèse sur des modèles in vitro, afin d’obtenir un HIT.
Cette technique a plusieurs avantages:
- s’affranchir de l’essai sur l’animal
- utiliser de très petites quantités de produits (mg)
- possibilité d’automatisation
Qu’est ce que le criblage simple systématique ? Donner un exemple de découverte grâce à cette méthode.
- Test d’un grand nombre de molécules sur un petit nombre de tests (>1)
- Test d’un petit nombre de molécules sur un grand nombre de test
Découverte de l’Ethambutol, antituberculeux majeur contre le bacille de Koch.
Cette technique permet l’accès a des chefs de fils originaux, mais le rendement est faible.
Qu’est ce que le criblage haut débis (HTS) ? Quels sont les inconvénients ? Donner un exemple de découverte grâce à cette méthode.
Le HTS correspond, grâce à la robotisation, à l’évaluation d’un grand nombre de molécules sur un grand nombre de cibles.
Il y a cependant des inconvénients:
- disposer de chimiothèques (ou extractothèque)
- miniaturiser les tests (pas toujours possible)
- méthode onéreuse: matériel sophistiqué puis coûte 1 € par test
- rendement faible: 0,01 % avec la présence de faux positifs et de faux négatif
Découverte de l’Imatinib Glive, antitumoral.
Qu’est ce que le criblage de bibliothèques et de produits isolés et caractérisés ? Donner un exemple de découverte par cette méthode.
Il s’agit d’une méthode de criblage plus intelligente. Elle coûte moins chère et la probabilité de trouver une molécule adéquate est plus élevé qu’avec les autres méthodes. L’idée est de créer des librairies de molécules ayant la même action ou des similitudes. Ainsi, lorsqu’on valide une cible biologique, source d’une pathologie on se dirige dans une librairie de molécules ayant les effets souhaités ou une structure particulière. On ne cherche plus les molécules à l’aveugle. Pour que cela soit possible, il faut conserver les bibliothèques de projets antérieurs (Si la molécule A n’a pas d’effet sur la cible B, elle n’est pas inutile pour autant. Elle pourra avoir une une action sur une cible que l’on découvrira dans quelques années, d’où l’intérêt de la conserver).
Exemple de l’AZT, 1e anti-rétroviral (traitement du sida) mis sur le marché qui avait initialement été testé comme anti-tumoral.
Qu’est ce que la conception rationnelle.
C’est le faite de concevoir une molécule (et donc un médicament) selon l’activité que l’on veut lui donner.
Par exemple, conception des antiasthmatiques.
Comment sont conçue les anti-asthmatiques ?
L’asthme est une maladie polyfactorielle due à la combinaison de 2 phénomènes:
- une phase immédiate: bronchoconstriction (par contraction de muscles lisses)
- une phase retardée: inflammation avec production de mucus et œdème conduisant à l’épaississement de la muqueuse
Une fois le mécanisme connu, la stratégie thérapeutique est établi. Le médicament doit avoir:
- des propriétés anti-inflammatoires
- des propriétés bronchodilatatrices: action sur récepteur ß-adrénergique
On s’intéresse ici, pour concevoir le médicament, aux ligands naturel capable de se fixer sur les récepteur ß2-adrénergique (qui ont une activité bronchodilatatrice).
Seulement il existe dans le corps humain trois types de récepteurs ß-adrénergiques. Tout le travail du chercheur consistera à modifier les différents composants de molécules pour assurer une spécificité des récepteurs ß2-adrénergique (et donc sur l’action des bronches).
- alourdissement du reste de l’azote, passage d’une chaîne de 3C à 4C = augmente la spécificité ß2 recherchée
- modification de la fonction phénol pour augmenter la durée d’action, évite la méthylation par la COMT (enzymrs de dégradation) = durée de vie des molécules augmentées
- conserver l’OH pour ne pas augmenter la spécificité vis-à-vis des récepteurs ß1
Quel est le processus actuel de découverte de médicament ?
Le premier pas est d’identifier la cible. Pour cela il y a deux étapes:
1) le ciblage moléculaire: on utilise la comparaison entre un individu sain et un porteur de la pathologie. On étudie alors les différences moléculaires entre les deux, en commençant par l’organe ciblé par la maladie, grâce à des techniques d’électrophorèse, d’isolement par centrifugation,… On obtient alors la molécule à cibler que l’on peut étudier
2) la cible va être caractérisé, c’est à dire que non pas déterminer sa structure tridimensionnelle. Pour cela il existe deux méthodes:
- la cristallographie aux rayons X: fondée sur la diffraction des rayons X par des cristaux de macromolécules. Cela permet de remonter à la densité électronique de la molécule, donc à la localisation de chaque atome est donc à des coordonnées cartésiennes.
- la résonnance magnétique nucléaire (RMN): fondée sur les propriétés magnétiques des noyaux des atomes pour obtenir des informations géométriques sur la molécule
Dès que la molécule a été identifiée, elle est testée en préclinique (animaux) puis en clinique (homme).
Lorsque les différents tests effectués, il ne manque plus que l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché afin de commercialiser le médicament.
Qu’est ce que la modélisation moléculaire ? Quelles sont les 2 méthodes ?
Le but est ici de réaliser le criblage virtuel (in silico) de chimiothèques, de nouvelles molécules en passant par exemple par la découverte de pharmacophore en 3D. Un outil informatique puissant, rapide et maniable est nécessaire. En résumé, on prédit informatiquement les actions et les propriétés de nouvelles molécules grâce à une chimiothèque virtuelle.
Il existe deux stratégies d’étude de modélisation:
- la méthode directe: la cible est connu, on peut modéliser le récepteur. On peut ensuite chercher quelles molécules pourront avoir un effet sur cette cible. Cette méthode est généralement utilisé pour les macromolécules (5 à 10 % des cas)
- la méthode indirecte: utilisé pour les petites molécules, on ne connaît pas la cible mais on essaye de définir un pharmacophore en superposant plusieurs molécules connu selon leur activité.
C’est deux méthodes sont suivis d’un drug design qui permet de développer une molécule la plus efficiente possible.
Quels sont les différents analogues de médicaments ?
