Mecanisme 1 Flashcards
C’est quoi la relation entre pharmacodynamie et les mécanismes d’action des médicaments?
La pharmacodynamie comprend les effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et leurs mécanismes d’action.
Ce que le médicament fait au corps.
C’est quoi un mécanisme d’action?
C’est la façon par laquelle le médicament va interagir avec le corps.
Comment les propriétés osmotiques d’un substance actif vont pouvoir agir sur la constipation?
Substance actif augmente pression osmotique, appel d’eau, augmentation volume intraintestinal, diarrhées.
Qu’est-ce qu’un récepteur?
Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit.
Toute cible thérapeutique moléculaire
Est-ce que les récepteurs doivent être des récepteurs membranaires/cytoplasmiques?
Non, les récepteurs peuvent aussi être des cibles.
Enzymes, protéines, acides nucléiques
Est-ce qu’un principe actif peut se lier à différent récepteurs?
Non, les récepteurs ont un grand spécifité.
Qu’est-ce qui confèrent à cette grande spécificité?
Les récepteurs peuvent former de nombreuses types de liaisons chimiques faibles avec le principe actifs.
Cela va faire en sorte que le récepteur va avoir un meilleur affinité à un molécule qu’à un autre.
Ex:3 liaisons meilleur que 2 liaisons
Comment peut-on prédire la mode d’action?
À partir du structure, on peut prévoir les liaisons possibles et prévoir l’affinité entre le substance actif et le récepteur.
Qu’est-ce qu’un agoniste complet, agoniste partiel, antagoniste, agoniste inverse?
Complet:100% effet
Partiel:1-99%
Antagoniste seul:0%
Agoniste inverse:-x%
Lorsqu’un antagoniste se lie à un récepteur, il n’y a aucun activité. vrai ou faux?
Faux, certains récepteurs ont des activités de base (activité constitutionnelle)
Comment on sait si l’effet est maximal?
On suppose que l’effet est maximal parce qu’on compare les datas. C’est determiné relativement.
Le site actif est aussi le site allostérique. Vrai ou faux?
Faux, le site allostérique est un site autre que le site agoniste (site actif)
Une fois le récepteur est lié allostériquement, il y a une changement de conformation 3D.
Est-ce que les récepteurs doivent être recyclés lors d’un antagoniste non-compétitif?
Non, les récepteurs finissent par atteindre leur 100% lorsque l’antagoniste compétitionne avec l’agoniste.
Faux plus de agoniste pour counter antagoniste.
Est-ce que les récepteurs doivent être recyclés lors d’un antagoniste non-compétitif irréversible?
L’effet maximal est diminué pour toujours, il va falloir repeupler les récepteurs.
(GRAPH)
Cependant, c’est possible qu’il y a des récepteurs de réserve qui counter cette effet.
Ce sont quoi des récepteurs de réserve?
Si une cellule a 200 cellule, elle peut avoir maximiser ses effets apres 100 recepteurs. Les autres récepteurs, si liés, auront leurs effets saturés. On ne dépase jamais le max.
(GRAPH)
Est-ce que l’antagoniste non-compétitif irréversible est cliniquement bon comme traitement?
Les patients peuvent prendre moins de médicament parce que agonistes ne peuvent jamais se lier aux récepteurs (effets durent très longtemps)
Cependant, si on veut rapidement sortir le principe actif du corps parce qu’il y a des effets secondaires, ca ne sera pas possible.
Est-ce qu’un médicament spécifique est sélective?
Médicament X est spécifique au récepteur Y, mais ce récepteur se retrouve dans plusieurs tissus. Il y aura dont plusieurs effets (X n’est pas sélective)
Est-ce qu’un médicament sélective est spécifique?
Médicament A est sélective et donne toujours un effet B, mais A se peut se lier à plusieurs récepteurs pour donner un effet B. Pas spécifique.
Est-ce qu’il est préférable pour un médicament d’être spécifique ou sélective?
Méd spécifique/sélective va diminuer les effets indésirables dans les deux cas.
Cependant, ce sont les essais cliniques qui déterminent l’importance de ces propriétés.
Qu’est-ce qu’un ligand?
C’est un agoniste/antagoniste.
Cite les 6 postulats de Clark/Ariens.
- Un même récepteur est identique, également accessible, indépendants. Le principe actif peut se lier à n’importe lequel aussi facilement.
- PA se lie à un récepteur à la fois.
- Complexe médicament-récepteur se forme par nombreus liens chimiques réversibles.
- Chaque complexe méd-rec contribue une part égale à effet
- Intensité effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés. Effet max=tous recepteurs occupés.
- Complexe médicament-récepteur = fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre
Site l’équation de Clark et Ariens
E/Emax=[D]/(Kd+[D])
C’est quoi Kd?
Constante de dissociation=concentration du médicament associée à 50% occupation des récepteurs
Qu’est-ce que Kd dit à propos du médicament?
un bas Kd dit qu’il faut peu du médicament pour lier avec 50% de récepteur. BAS KD = BON AFFINITÉ.
Est-ce que kD d’un médicament est constant pour tous les espèces?
Nope.
Ce sont quoi les activités intrinsèques?
Ce sont la possibilité pour des agonistes partiels.
a=taux de effet agoniste complet-a=1 agoniste partiel-a=0à1 agoniste inverse-a=-X antigoniste- a=0
Quels sont les avantages de la théorie Clark/Ariens?
Simple, kD facile à calculer, comprendre activité intrinsèque, quantifie relation médicament-récepteur
Quels sont les faiblesses de la théorie Clark/Ariens?
C’est pas aussi simple qu’ils pensaient.
Agoniste partiel, récepteurs de réserve, activités constitutionnelles, caractère multifactoriel de la réponse aux méd (1 récepteur = différent effts)
Comment fait-on une étude de saturation?
On met même quantité de récepteurs spécifiques dans tubes.
On met graduellement du ligand radioactif, un peu plus dans chaque tube.
Lidand radioactif va se lier aux récepteurs spécifiques (liaisons spécifiques) mais aussi aux autres récepteurs (protéines, lipides, cibles) liaison non spécifiques. En regardant la radioactivité des tubes, on peut faire un courbe pour les liaisons totales. (spécifique + non spécifiques)
On met un ligand non radioactif dans les tubes en excès. Les ligand non radioactifs vont se lier à tous les récepteurs spécifiques et à certains récepteurs non spécifiques. Puisqu’il y a un infinité de récepteurs non spécifiques, les ligands radioactifs peuvent tjrs se lier à des récepteurs non radioactifs au max. (liaison non spécifique)
On soustrait les nb. liaisons totales par liaisons non spécifiques, on obtient le nb. de liaisons spécifiques entre ligand radioactifs et récepteurs spécifiques.
C’est quoi la différence entre Bmax et Emax.
Bmax=nb. liaisons à récepteurs spécifiques max.
Emax=effet max
Comment fait-on une étude de déplacement?
On a un radioligand lié à des récepeurs.
Lorsqu’on ajoute des ligands non radioactifs, le % de liaison total radioactif diminue.
Le % qui diminue dépend de la concentration du ligand froid et de l’affinité entre le ligand froid et les récepteurs.
Ki = Kd mais pour les ligands non radioactifs dans cette situation. Ki=concentration de ligand froid pour diminuer % liaisons de radioactif de 50%.
Ce sont quoi des seconds messagers?
Ce sont des molecules qui transmettent les signaux des recepteurs aux autres molecules.
Ils peuvent aussi amplifier le signal. Les cellules ne veulent pas constamment faire des recepteurs, c’est plus efficace d’amplifier les signaux.
Quel est la structure des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G?
NH2, protein signal binding site
bilayer
COOH, G protein binding site
C’est quoi le spécialité des récepteurs transembranaires couplés aux protéintes G?
Il y a une grande variété de protéines G, grande famille de récepteurs. Chaque récepteurs capte signal spécifique,
l’hétérogénéité de ces récepteurs assure une reconnaissance très large de signaux.
Comment se passe le transmission de signal d’un recepteur?
Ligand + récepteur = attire protéine G inactive
Récepteur lie à G = protéine G active
G va vers effecteur
Effecteur activé = synthetise second messager
C’est comment la structure de protéine G?
C’est un complexe comprenant protéine alpha, beta, gamma.
Est-ce que les recepteurs-protéines G sont toujours activatrices?
Non, elles peuvent être inhibitrice.
Ex.Dopamine
Qu’est-ce que ca veut dire?
Gs
Gi
Go
Gq
Gs:stimule adénylate cyclase (transforme ATP en CAMP)
Gi:inhibe adénylate cyclase
Go: couple récepteur avec canaux ioniques Ca2+ (Ca2+ entre)
Gq:couple récepteur à phospholipase C
Que font les kinases?
Ils ajoutent un groupement phosphate sur certains acides aminés.
Que font les phosphatases?
Ils enlèvent un groupement phosphate sur certains acides aminés.
Pourquoi phosphoryler les acides aminés est important?
Parce qu’en ajoutant/enlevant groupe phosphate, on change la conformation et la fonction des protéines.
On affecte la structure 3D.
Nomme complexes couplés aux protéines G.
Dopamine (inhibe G inhibiteur)
GABAb (canaux)
Les récepteurs/protéines G peuvent affecter quoi?
Complexes protéines dans cytosol/membrane
Kinase/phosphatase
Canaux
Les récepteurs/activité enzymatiques peuvent faire quoi?
Lorsque le ligand lie au recepteur, le récepteur peut donner/enlever un groupement phosphate
Nomme quelques récepteurs/canaux ioniques.
Récepteurs NMDA (K+ sort///Na+ Ca+ entrent)
Récepteurs GABAb (Cl- entre)
Nicotinic receptor
Pourquoi on veut inhiber GABAa?
La cellule est négative à intérieur, très polarisé, mais GABAb veut d’avantage faire entre Cli. On veut inhiber.
Qu’arrive-t-il si on lie Nicotine au recepteur nicotinique à la place de acetylcholine?
Acetylcholine se lie au recepteur, le recepteur fait passer Na+. Recepteur est désensibilisé, mais après régénération, recepteur revient à la normale.
Nicotine ne permet pas au recepteur de se regenerer, alors il demeure désensibilisé. Long term inactivation crée dépendance
Comment onctionne des ligand-gated ion channel?
Des ligands s’attachent au canal, canal ouvre, ions peuvent passer.
Comment fonctionne des récepteurs/canaux ioniques voltages dépendants
Courant électrique touche canaux, complexe protéine porte bouge laisse ouverture.
Comment fonctionne testosterone?
Testosterone = signal pour récepteurs nuclaires/cytoplasmques
Doit entrer dans cytoplasme, lie au recepteur.
Recepteur+signal entre nucleus, lie gene, stimulate transcription ADN à mRNA
Comment le recepteurs/testosterone se lie aux genes??
Il ya des ADN receptor sur l’ADN.
C’est quoi le chaperone sur récepteur des signaux extracellulaire (Cortisol
)
molecular chaperones are proteins that assist the covalent folding or unfolding and the assembly or disassembly of other macromolecular structures
Ils ne peuvent pas entrer dans nucleus,
Testosterone lie recepteur = chaperone s’enlève
Les signaux qui doivent atteindre leur récepteurs à l’intérieur de la cellule doivent entrer dans la cellule. Comment?
Diffusion simple passif, lipophile passe par la membrane par gradient de concentration.
Diffusion simple passif, passe par un canal par gradient de concentration.
Transporteur (diffusion facilitée passif)
ABC transporteurs (transport actif) substrats médicaments
Qu’est-ce qu’un échangeur?
Exemple: echangeur Na+/H+
Na+ entre, H+ sort
Qu’est-ce que les transporteurs ABC peuvent faire?
Hydrolyse de ATP/donne énergie/utilise énergie pour transporter (endergonique)
Beaucoup de substats (sorts molécules de méd avant atteindre cible)
Cancer résistant (Résistance au médicament)
Comment fonctionne une pompe Na/K?
3Na+ sortent
2K+ entrent
Oppose gradient/Utilise énergie
Comment fonctionne les pompes à protons?
Mecanisme 1
diapo 111
Qu’est-ce que la sérotonine peut faire?
On a des transporteurs de neurotransmetteurs pour recycler les neurotransmetters( pas beosin de toujours synthetiser)
Sétotonine va blie à cess transporteurs et bloquer = beaucoup plus de neurotransmetteurs vont rester dans les post-synaptic regionet contacter les dentrites.
Dopamine fait la même chose.
Qu’est-ce que les transporteurs peuvent faire pour les médicaments?
Ils peuvent transporter les signaux à l’intérieur des cellules/ signaux peut venir bloquer les transporteurs et avoir un effet.
Comment un inhibiteur va agir sur un enzyme?
Il va diminue la vitesse d’une réaction catalysée par un enzyme en
- empechant la fixation du substrat sur le site actif
- provoquer un changement de conformation qui inactive enzyme
L’inhibiteur demeure inchangé suite à la réaction. Vrai ou faux?
Vrai
Cest quoi Km?
Km est un constante.
Elle est aussi égale à la concentration de substat lorsque 50% de Vmax est atteint.
Affinité du substrat.
C’est quoi Ki et IC50?
Tantot on avait Ki=concentration de ligand non radioactif pour diminuer le nb. de liaison de ligand radioactif d 50%
Pour l’inhibition enzymatique, Ki veut dire l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
IC50: concentration d’inhibiteur qui diminue la vitesse de réaction de moitié
C’est quoi un inhibiteur compétitif?
Inhibiteur et substrat compétitionne pour occuper site actif de l’enzyme.
Les inhibiteurs compétitifs sont souvent analogue chimique du substats (même forme)
C’est quoi inhibition réversible, irréversible, pseudoirréversible?
Réversible, inhib quitte rapidement
Psudoirréversible, inhib quitte lentement
Irréversible, liaison covelent, stuck together
Est-ce que le Vmax change lorsque c’est inhibition pseudoirréversible?
Non,
On va avoir besoin de beaucoup de substrats, mais on va eventuellement atteindre Vmax
Est-ce que le Vmax change lorsque c’est inhibition non compétitive?
Oui, Peut importe la concentration de substrats, substrats ne vont jamais se lier à enzyme
