Malattie Flashcards
Frequenza Fibrosi Cistica
Frequenza portatore
1 su 2’500 caucasici
1 su 25 è portatore
Meno frequente nella popolazione nera
SRY dove si trova
Cosa fa?
Braccio corto cromosoma Y in prossimità della regione pseudoautosomica
Determina sviluppo della gonade e mancanza ovaio
Sindrome de la Chapelle
_frequenza
Maschio 46 XX
Infertilità, normali genitali esterni, bassa statura, tendenza all’aumento della massa grassa, sviluppo intellettivo normale.
Avviene per crossing over errato durante la meiosi che porta il gene SRY sul cromosoma corto dell’X
Codifica per TDF
Mutazione de novo
1 su 20/ 25’000
Malattie recessive a perdita di funzione
Fibrosi cistica
Malattia X-linked recessiva
Distrofia Muscolare di Duchenne anche come mutazione de novo
Distrofia muscolare di Duchenne
Probabilità:
2/3 trasmissione attraverso madre portatrice
1/3 mutazione de novo
Possibilità di mosaicismo germinale
DMD, figlio malato. Quali sono le probabilità per la sorella di essere portatrice?
2/3 x 1/2 = 1/3 (rischio di ricorrenza?)
Test diagnostico di DMD?
Biopsia muscolare.
Istologicamente si determina la distrofia: morte cellule muscolari e sostituzione con tessuto di riparazione
+
Immunoistochimica con anticorpi fluorescenti anti-distrofina per diagnosi differenziale
(–> un soggetto normale risulta positivo in questo test perché l’anticorpo si lega con la distrofina colorando la membrana citoplasmatica delle cellule muscolari)
+
Analisi del sangue: creatin-chinasi (CPK) alta. Normalmente si trova solo nel muscolo, liberato nel sangue a seguito di danno muscolare. Si riscontra a livelli meno alti anche nelle femmine portatrici giovani (66%, se normale la donna ha solo 1/3 di rischio di essere portatrice)
+
analisi del DNA attraverso Multiplex Ligation Probe Amplification e nel caso di urgenza Analisi del linkage o di concatenazione (quest’ultimo importantissimo ma non diagnostico di DMD se mutazione de novo)
Mutazioni del gene della distrofina
Distrofia Muscolare di Duchenne
Distrofia Muscolare di Becker
Distrofie dei cingoli (autosomiche dominanti o recessive e di queste ultime le calpainopatie rappresentano il 20-28%)
Meccanismo mutazionale della Distrofina
Si trova sul braccio corto del cromosoma X.
Può andare incontro a mutazione attraverso crossing over ALLELICI, l’appaiamento tra i cromosomi X tra i due geni avviene in modo non preciso: si hanno così microdelezioni o microduplicazioni.
Spettro mutazionale per Distrofia muscolare di Duchenne
Assenza completa della proteina distrofina.
1) Out of frame (codoni precoci di stop):
_50-65% delezioni
_5-10% duplicazioni
2) Mutazioni puntiformi 25-30%:
_20-25% non sense
_frameshift
3) Delezioni in frame che vanno a minare punti particolari della proteina come le regioni C,N-terminali
Spettro mutazionale per Distrofia Muscolare di Becker
Espressione distrofina anomala in termini quantitativi o qualitativi
1) Delezione “in-frame” 65-70% perdita di una porzione di proteina ma non la perdita del frame di lettura
2) Duplicazioni 5-10%
3) Mutazioni puntiformi 10-20%
DMD madre portatrice, che analisi facciamo in gravidanza?
Villocentesi in undicesima settimana (si può fare più precocemente rispetto all’amniocentesi, 16’,17’ settimana), si estrae il DNA fetale da biopsia villi coriali.
Determinazione del sesso fetale, se femmina al massimo sarà portatrice
1) SRY
2) analisi del gene dell’amelogenina che presenta due nucleotidi differenti tra maschio/ femmina
Analisi del Linkage, diagnosi per…
DMD ereditaria
Rene policistico
Serve per determinare quale gene è mutato in famiglia
Rene policistico dell’adulto
Mutazione di almeno due geni diversi: PDK1 e PDK2 (non devono essere presenti insieme)
Malattia autosomica dominante
Mutazioni de novo
Distrofia muscolare di Duchenne
Malattia X-linked data da mutazioni dinamiche o espansione di ripetizioni instabili
Sindrome dell’X fragile
Sindrome dell’X fragile
Malattia X-linked data da mutazioni dinamiche o espansione di ripetizioni instabili.
Clinicamente possiamo avere due fenotipi diversi: 1) facies allungata, macro orchidismo nei maschi
2) nelle donne può non essere quasi possibile riconoscere la malattia, ma anche a volte negli uomini.
In tutti i casi, in presenza di ritardo mentale non sindromico bisogna verificare la possibilità di questa sindrome.
Fino a quando la mutazione presenta meno di 200 citosine eccedenti abbiamo permutazione e si ha la mutazione ma senza che questa causi malattia. Oltre le 200 vengono metilate con soppressione del gene
Ripetizioni instabili
_anticipazione
Malattia genetica dovuta all’allungarsi di un tratto di ripetizioni nucleotidiche.
Molte son dovute ad espansioni di ripetizioni di tre nucleotidi ma vengono anche chiamate mutazioni instabili in quanto possono cambiare di numero durante la meiosi materna/paterna.
Fenomeno dell’anticipazione –> si allungano passando da una generazione all’altra e l’esordio diviene più precoce (e.g. Corea di Huntington)
Corea di Huntington
Data da mutazioni instabili sensibili al fenomeno dell’anticipazione
Autosomica dominante, penetranza incompleta.
Malattie da ripetizioni instabili
Corea di Huntington (autosomica dominante)
Sindrome dell’X fragile
Atassia di Friedreich recessiva (espansione di GAA nel primo introne)
Ritardo mentale non sindromico, cosa potrebbe essere?
Sindrome dell’X fragile
Prevalenza sindrome dell’X fragile
1 su 4000 nei maschi
1 su 6000 nelle femmine
Passaggio da permutazione a mutazione nella sindrome dell’X fragile
Avviene normalmente nella meiosi materna: se il padre trasmette la mutazione alla figlia normalmente il numero di ripetizioni resta stabile mentre se è la madre a trasmettere, al 50% si ha mutazione
Distrofia miotonica
È una malattia da ripetizioni instabili.
Nel tipo 1 si trova nel 3’UTR
Nel tipo 2 si trova nell’introne 1 del gene della distrofia miotonica 2
Non provoca mRNA tossico bensì difetti nello splicing che va ad interessare anche altri geni.
Effetto a cascata di perdita di funzione di altri geni di cui si riduce la quantità di proteina corrispondente.
Insulina resistenza (diabete), miotono (per perdita di funzione dei canali del cloro delle fibre muscolari), deficit di memoria, deficit neurologico, insufficienza gonadica
Distrofia miotonica
frequenza
1 su 8’000, 1 su 20’000
Anomalie del cariotipo
1) di struttura: causano leucemie, linfomi, tumori solidi
2) di numero
3) sindromi da instabilità cromosomica (non riescono ad attivare i sistemi di riparazione dopo rottura): atassia-teleangectasia, Sindrome di Fanconi, sindrome di Bloom.
4) sindromi da siti fragili
47XXY
Sindrome di Klinefelter
46 YY
Fenotipo maschile normale
47 XXX
Fenotipo femminile con lievi manifestazioni cliniche
Trisomie autosomiche compatibili con la vita
Trisomia del cromosoma 21, frequenza di 1 su 700 nati
Trisomia 18
Trisomia 13 rarissimi casi
Sono le uniche compatibili con la vita perché sono i tre cromosomi che ospitano il minor numero di geni codificanti proteine
Unica monosomia compatibile con la vita
Nessuna a livello degli autosomi
45 X, sindrome di Turner
Sindrome di Turner
45 X
Patologica
Molto rara, aborto nel 98% dei casi
Intelligenza normale
Infertilità assoluta data da disgenesia gonadica
Amenorrea (può essere primaria)
Può verificarsi il menarca se il cariotipo ha 46 cromosomi con un cromosoma X che è un isocromosoma. Per questo è molto importante la verifica del cariotipo, ma anche per verificare se è invece un mosaico 45 X o 46 XY che sono gravati dal rischio che le ovaie con disgenesia sviluppino tumori gonadici.
45 X
Sindrome di Turner
Anomalie cromosomiche strutturali
Abbastanza frequenti, 1 su 375 individui, le più frequenti sono quelle bilanciate che non determinano fenotipo patologico
Aborti spontanei del primo trimestre sono dovuti al 50% a ___
Anomalie cromosomiche numeriche (96%), strutturali sbilanciate (4%)
Incidenza delle anomalie cromosomiche nei nati vivi ____
Di queste la maggior parte, 60%, è dovuta a __
1 su 160
Anomalie numeriche di cromosomi sessuali
Aborto spontaneo nel primo trimestre di gravidanza
Non deve destare alcuna preoccupazione, normale.
Non esistono indicazioni ad ulteriori accertamenti
Aborto spontaneo causa e percentuali
8% cariotipo normale
94% cariotipo anomalo
Cariotipo triploide 69 XXY
Concepimenti tetraploidi o triploidi sono sempre eventi de novo, quindi rischio di ricorrenza trascurabile.
Inoltre il feto è destinato a morire, se non prima del parto comunque in età perinatale.
Sindrome di Down scrivere il cariotipo
47, XY, +21
Esami per verifica di Sindrome di Down, quali sono e perché si fanno
L’anomalia cromosomica va sempre confermata perché al 95% è una trisomia libera ma c’è un 4% di possibilità che sia una traslocazione robertsoniana (trisomia non libera) dovuta ad anomalia bilanciata in un genitore (quindi possibilità di avere progenie affetta) e un 1% dovuto ad isocromosomi 21 e in quest’ultimo caso avremo sempre concepimenti con sindrome di Down.
Quindi analisi del cariotipo + fish mediante una sonda detta spot che lega il centromero.
Sindrome di down ed età materna
Sopra i 35 vs sotto i 35
Dovuta alla non disgiunzione durante la prima divisione meiotica. Gli oociti vengono bloccati durante questa fase fin che non avviene la fecondazione.
Nel 5% dei casi avviene sotto i 35 anni durante la gametogenesi maschile o femminile quindi durante la seconda divisione meiotica (si tratta sempre di trisomie libere) e si usa il Tri Test per verificare questa possibilità.
Rischio di sindrome di down e rischio di interruzione di gravidanza per amniocentesi e villocentesi
Sopra i 35 anni si attesta a 1 su 385 che è lo stesso rischio di perdita per procedure di campionamento in corso di amnio, villocentesi.
Sotto i 35 il rischio di anomalia cromosomica è inferiore al rischio di indurre una interruzione di gravidanza con le procedure di campionamento
Traslocazione robertsoniana
Fusione al centromero di due cromosomi acrocentrici.
Dal 21 al 14 (14;21), abbreviazione: t o rob
50% de novo, l’altro 50% è presente in forma bilanciata in un genitore.
Esempio: padre fenotipicamente normale ma con cariotipo 45, XY, der (14;21). Quando il padre genera i gameti può verificarsi una segregazione bilanciata o meno.
Padre portatore rischio del 1-2% perché la fecondazione di uno spermatozoo con trisomia 21 è meno probabile mentre se la madre è portatrice il rischio è del 14%
Se la traslocazione robertsoniana comporta tre cromosomi 21 ma 46 cromosomi totali il fenotipo sarà down ma la trisomia sarà definita libera
Sindrome di Edwards
Trisomia 18
1 su 7000 casi
Età avanzata, aborto spontaneo nel 95% dei casi, elevata mortalità nel primo anno di vita.
Microcefalia con dolicocefalia, accavallamento del secondo dito sul terzo, piede a “picozza”.
Basso rischio di ricorrenza.
Sindrome di Patau
Più grave e rara delle trisomie 18, 21 in quanto il cromosoma 13 ha un contenuto più alto di geni.
I pochi sopravvissuti hanno oloprosencefalia (difetti di saldatura della linea mediana), gravi malformazioni cerebrali, mancato sviluppo degli occhi, difetti del palato, anomalie delle dita, malformazioni congenite.
Rischio di ricorrenza basso
Rischio aumenta con l’avanzare dell’età materna
Può essere una trisomia libera ma anche non libera in quanto il cromosoma 13 è acrocentrico
45, XX, rob (13;15)
Traslocazione robertsoniana per il cromosoma 13, il derivato è inserito sul cromosoma 15 e risulta un cromosoma 13 in meno
Trisomie a mosaico
Perdita del cromosoma aggiuntivo durante lo sviluppo embrionale con conseguente reversione delle cellule a cariotipo normale.
In genere hanno un miglioramento con l’avanzare degli anni perché le cellule trisomiche sono sfavorite rispetto alle cellule normali. Fenotipo può essere lieve
Sindrome di Klinefelter
Incidenza di 1 su 500, 1 su 1000
Trisomia cromosomi sessuali
Riconosciuta spesso solo per accertamenti a seguito di infertilità, quindi ipogonadismo + mancata maturazione degli spermatozoi.
Cariotipo 47 XXY ma esistono anche casi di mosaico. Fenotipo causato da ipogonadismo ipergonadotropo: distribuzione del grasso tipicamente femminile, ginecomastia, tendenza allo stempiamento, caratteri sessuali secondari come barba ridotti, modificazione del tono di voce rispetto al tipico da uomo. Maggiore altezza dovuta al gene SHOX presente nella regione pseudoautosomica dei cromosomi sessuali (tipico di tutte le anomalie con cromosomi sessuali aggiuntivi)
47 XXX
Femmina, non patologico. Maggiore sviluppo in altezza, QI normale o lievemente ridotto, possibile oligomenorrea, menopausa precoce e riduzione fertilità
Gene SHOX
Maggiore altezza dovuta al gene SHOX presente nella regione pseudoautosomica dei cromosomi sessuali, tipico di tutte le anomalie con cromosomi sessuali aggiuntivi. I geni SHOX sfuggono al meccanismo di inattivazione
45, XX, rob (13;15)
Traslocazione robertsoniana per il cromosoma 13, il derivato è inserito sul cromosoma 15 e risulta un cromosoma 13 in meno
Trisomie a mosaico
Perdita del cromosoma aggiuntivo durante lo sviluppo embrionale con conseguente reversione delle cellule a cariotipo normale.
In genere hanno un miglioramento con l’avanzare degli anni perché le cellule trisomiche sono sfavorite rispetto alle cellule normali. Fenotipo può essere lieve
Sindrome di Klinefelter
Incidenza di 1 su 500, 1 su 1000
Trisomia cromosomi sessuali
Riconosciuta spesso solo per accertamenti a seguito di infertilità, quindi ipogonadismo + mancata maturazione degli spermatozoi.
Cariotipo 47 XXY ma esistono anche casi di mosaico. Fenotipo causato da ipogonadismo ipergonadotropo: distribuzione del grasso tipicamente femminile, ginecomastia, tendenza allo stempiamento, caratteri sessuali secondari come barba ridotti, modificazione del tono di voce rispetto al tipico da uomo. Maggiore altezza dovuta al gene SHOX presente nella regione pseudoautosomica dei cromosomi sessuali (tipico di tutte le anomalie con cromosomi sessuali aggiuntivi)
47 XXX
Femmina, non patologico. Maggiore sviluppo in altezza, QI normale o lievemente ridotto, possibile oligomenorrea, menopausa precoce e riduzione fertilità
Gene SHOX
Maggiore altezza dovuta al gene SHOX presente nella regione pseudoautosomica dei cromosomi sessuali, tipico di tutte le anomalie con cromosomi sessuali aggiuntivi. I geni SHOX sfuggono al meccanismo di inattivazione
