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PGM6006 > Leucémie Lymphoblastique Aigue (LLA) et Hémostase > Flashcards

Leucémie Lymphoblastique Aigue (LLA) et Hémostase Flashcards

1
Q

Pourquoi la PGM est-elle complexe dans le traitement de la LLA?

A

Car il y a une multitude de médicaments impliqués qui sont metabolisés par des enzymes avec PMPs de présents = modifie reponse aux traitements

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Q

Comment bien bâtir une étude prospective d’un PMP particulier?

A
  • Suivant les études fonctionelles (trouvé Rx, gène impliqué, enzyme impliquée, transporteur, cible)
    1. Faire génotypage/phénotypage pour trouver les haplotypes
    2. % population avec chaque genotype trouvé
    3. Diviser en groupe avec dosage conventionnel du Rx vs dosage personnalisé selon genotype
    4. Regarde exposition systémique du métabolite actif (ou subs qui cause la toxicité).
    5. regarde toxicité
    6. implemente des recommendations
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3
Q

Quelle est la limite en étude GWAS du -log(P) pour déterminer que notre SNP est significatif?

A

En haut de -7.6

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4
Q

Quelles sont les étapes à suivre pour faire l’ajustement de doses de Rx lié a PMP?

A
  1. Description des allèles (SNPs, *)
  2. Décrire activité enzymatique des genotypes/haplotypes (HOMA = metabo ultra, HE = metabo intermediaire, HOMI = metabo lent)
  3. Fréquence allélique dans les populations
  4. Etablir relation genotype/phénotype (aka comment le génotype se traduit dans le phénotype)
  5. Recommandations (diminue dose, augmente dose, no change)
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5
Q

Quel est le rôle du NUT15 dans la transformation du TGN?

A

Il empêche la formation de TGN en enlevant les groupements phosphates du TGTP et TGDP, rendant impossible la formation de TGN.

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6
Q

Que cause l’haplotype le plus fréquent sur le gène NUT15?

A

Diminution activité NUT15

Activité intermédiaire de NUT15

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7
Q

Quelles sont les recommendations de dosage pour le 6-MP lorsqu’il y a C415T de présent sur le gène codant pour NUT15 chez un individu?

A

Metabo intermédiaire = prend 50-80% de la dose classique

Métabo lent = prend 15-25% de la dose classique

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8
Q

Quel est le rôle du Methotrexate?

A

Inhibition de synthese de purines

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9
Q

Quelle est la cascade de métabolisation/élimination du MTX?

A
  1. Mx par : FPGS, GGH ou AOX1
  2. Métabolites actifs: MTX(Glu)n
  3. action du metabo actif: inhibition DHFR & TS (tetrahydrofolate)
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10
Q

Est-ce que le MTX a un métabolite actif?

A

Oui

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11
Q

Quel est le rôle du DHFR et du tetrahydrofolate?

A

Promouvoir la prolifération cellulaire, en faisant la synthese d’acides nucléiques

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12
Q

Quel était le résultats de l’étude de gènes candidats du tetrahydrofolate?

A

2 PMPs ont été trouvés.
1. répétition (R) de 28pb dans gène a/n 5’UTR
2R (2X28bp) = USF bloqué = X transcription
3R (3X28bp) = augmentation transcription TS = en créé plus
Haplotypes: 2R/2R (HOMA) 2R/3R (HE) 3R/3R (HOMI)
2. Indel délétion de 6bp

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13
Q

Comment le niveau d’expression d’une cible peut affecter la réponse au médicament (concept de saturation)?

A
  1. Cible sous-exprimée = moins de récepteurs à la surface pour même quantité de médicament = moins de Rx capable de se lier = plus de Rx reste dans la circulation sanguine= plus effet de médicament, car recepteurs sont saturés.
  2. Cible sur-exprimée = plus de récepteurs = Rx est plus métabolisé = moins rx dans sang = moins effet Rx = sous-efficacité
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14
Q

Quel était le résultat de l’étude de cohorte sur le PMP 2R-3R du gène du tetrahydrofolate?

A

Survie des patients sans événement LLA regardé.
2R2R = plus de patients SANS événement
2R3R = plus de patients SANS événement, mais plus de rechutes observées que chez le HOMA
3R3R = plus de RECHUTES LLA
Conclusion: être HOMI pour le 3R sur haplotype du gène TS diminue tes chances de survie de la LLA.

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15
Q

L’étude sur le gène du TS était-elle de gène candidats ou GWAS?

A

Candidats

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16
Q

Lors de la recherche de gènes candidats du DHFR, combien d’haplotypes ont-été trouvés?

A

5

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17
Q

Combien de TAG SNPs ont été identifiés dans le gène candidat du DHFR?

A

3

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18
Q

Décrire les études ayant mené à la conclusion des gènes DHFR.

A
  1. Identification des haplotypes et tag SNP
  2. Étude de cohorte - analyse de survie & voir influence de réponse aux Tx selon haplotype
  3. regarder taux expression DHFR dans chaque haplotype
  4. Calcul du RR
  5. Trouvé que *1 = augmentation expression DHFR
  6. Pas assez d’info = pousse dans *1 pour trouver d’autres SNPs potentiels.
  7. Nouvelle étude de cohorte avec les *1 variantes trouvées
  8. Identification *1 variante avec le MOINS de chances d’avoir survie = *1b
  9. Dans les *1 variantes = quelle change la structure de la protéine? *1b.
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19
Q

Pourquoi avons-nous ciblé l’haplotype avec le moins de chances de survie?

A

Car le DHFR est un pro-oncogène (augmente prolifération des cellules) et donc le but dans le traitement est diminuer le DHFR et donc on cherche haplotype ou deja en partant px a ahute production de DHFR = resistant au MTX

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20
Q

Quelle est la conclusion de l’étude sur le *1 du gène du DHFR?

A

*1b cause une meilleure expression du DHFR = peut expliquer mx de resistance au MTX

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21
Q

Quelle est la conclusion du PIRE genotype à avoir lors d’un traitement au MTX?

A

3R3R car augmente transcription de TS
*1b car augmente expression de DHFR = 2 mx resistance au traitement, car beaucoup plus de DHFR+TS que de Rx capable de neutraliser = DHFR et TS prolifèrent quand même, mais un peu plus entement

22
Q

Expliquer ce qu’est l’approche se basant sur le criblage génomique?

A

Analyse d’un très grand nombre de gène à la fois & leur interaction
Comparaison de leur expression entre 2 conditions (cancer et normal)
Ce qui est cherché: des gènes différentiels (gène qui ressort du lot comme étant différent - anormalités pour spotter un gène et l’étudier plus profondément)

23
Q

Quels genre de résultats pouvons-nous sortir d’une étude de criblage génomique?

A
  • Pronostic de la maladie (un gène présent avant maladie, mais pas pendant ou vice-versa) expression dans le temps
  • déduire un patron d’expression de gènes (reliés, meme voie, meme cascade)
24
Q

Est-ce qu’une étude de criblage génomique est suffisante?

A

Non. il faut ensuite faire étude gène candidat pour pousser nos recherches/

25
Q

À quoi servent les glucocorticostéroides en LLA?

A

Les GCS stop le cycle cellulaire en G1 = provoque apoptose des cellules cancéreuses

26
Q

Comment identifier les patients résistants aux GCS?

A

En évaluant le LC50

27
Q

Qu’est-ce que le LC50?

A

La dose léthale de GCS pour tuer 50% des cellules

28
Q

Comment interpréter le LC50 de la situation suivante: 15% de la population a l’étude avait un LC50 de 150ug/ml et 85% de population avait besoin de 10ug/ml

A

Pour tuer 50% des cellules, il fallait une concentration de 150ug/ml.
Chez 85% de la population, il ne fallait QUE 10ug. Donc une plus forte dose de GCS montre une résistance, car il fallait plus de Rx pour tuer le meme nombre de cellules…. Resistance = needs high dose of Rx! to have normal response.

29
Q

Comment a été trouvé le gene SMARCB1?

A

Par étude GWAS

30
Q

Comment a été faite l’étude de GWAS pour trouver le gène SMARCB1?

A

Regardé expression des gènes dans cellules résitantes aux GCS vs cellules sensibes aux GCS (cellules HapMap)

31
Q

Quel est le role du gene SMARCB1?

A

Remodelage de la chromatine pour donner accès a l’ADN lors de transcription

32
Q

Quels étaient les resultats de l’étude sur SMARCB1 et sensibilité aux GCS?

A

les cellules resistantes au GCS avaient expression de SMARCB1 diminuée

33
Q

Comment déterminer une allèle avec SNP d’intérêt?

A

Sa fréquence doit être plus de 5%

34
Q

Luciférase = ?

A

Expression ARNm

35
Q

Quelles sont les conclusions de la prise de GCS et son gene SMARCB1?

A

Les HOMI pour SNP228 (TT) vont avoir meilleure reponse au GCS car + sensibles

36
Q

Quelle est l’utilisation de la warfarine?

A

anticoagulant afin d’éviter les thromboses ou caillots de sang

37
Q

Comment est mesurée l’efficacité de la warfarin?

A

Par son RIN (international)

38
Q

Quel est le mecanisme d’action de la warfarine?

A

Inhibiteru VKORC

39
Q

Qui metabolise la warfarine?

A

CYP2D9

40
Q

Que cause la mutation a/n CYP2D9

A

Reduction activité enzymatique (HOMI) et donc moins de metabolisation de la warfarine = reste toujours active = X metabolisée = augmentation risque de saignement / trop toxicité

41
Q

Quoi faire si notre patient est 33 du CYP2D9?

A

Reduction de la dose de warfarine comme ca corps en a moins a Mx

42
Q

Que cause le genotype a/n VKORC?

A

HOMI avec A pour VKOCR = modification site de liaison facteur de transcription = moindre production de VKORC = moins recepteurs VKORC = saturation + rapide des recepteurs = warfarine reste plus longtemps dans le sang = recommendation: diminuer la dose de warfarine

43
Q

Peut-on soustraite et additiner des R2 univariés?

A

Oui

44
Q

Qu’est-ce que le clopidogrel?

A

Rx pour prévenir les complications cardiovasculaires

45
Q

Quel est le Mx action du clopidogrel?

A

inhibition activation des plaquettes en se fixant au recepteur plaquettaire de l’ADP P2Y12

46
Q

Quel enzyme Mx le clopidogrel?

A

2C19 avec 3 haplotypes importants

47
Q

Quel est le génotype du 2C19?

A

Regarde chez caucasiens: *2
0 LFA
1 LFA
2 LFA (HOMI)

48
Q

Que peut causer le PMP du 2C19?

A

Si le patient est porteur de 2 LFA = risque de stent thrombosis plus élevé, car allèle metaboiseur pour 2C19 est low = moins production enzyme = poor metaboliser = metabo X le clopidogrel = reste plus longtemps dans le sang = ¨donc continue de saigner (car antiplaquette) - ici sous efficacité de tx sit u as thrombose car on a un anti-plaquette = mais ton risque est plus élevé de faire thrombose quand tu as 2C19 lent…. donc mx actif est subs quon veut avec clopidogrel = rx jamais actif

49
Q

Quels sont les deux facteurs impliqué dans augmentation du risque de VTE et prise de CO?

A

Prothrombin et facteur V

50
Q

Que cause la mutation sur le facteur V?

A

Le facteru V ieden = plus actif vs facteur V = continue a faire des caillots = augmente VTE

51
Q

Et la pro-thomrbine?

A

= fait plus de prothombrin = augmente ta formation de caillots car tu en fait trop

PGM6006 (3 decks)

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