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PGM6006 > Historique et bases de pharmacogémonique > Flashcards

Historique et bases de pharmacogémonique Flashcards

1
Q

Quels sont les deux types d’individus à identifier lors de prescription d’un nouveau médicament avec interaction PGM potentielle?

A

Patients à risque d’effets secondaires

Patients à risque de réponses sous-optimale

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Q

Quels sont les deux molécules ayant fait partir l’histoire de la PGM?

A

Suxamethonium (succinylcholine)

Isoniazide

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Q

Qu’est-ce que le suzamethonium et l’isoniazide nous ont appris sur la PGM?

A

Suxa: effet 2nd très grave relié chez certains px qui a poussé à chercher ce qui cause cet effet. Découvert que c’est forme anormale cholinestérase qui inactive jamais le Rx.
Iso: il y a des acétylateurs lents et rapides

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4
Q

Lors d’une interaction avec un Rx et modification réaction par PGM, comment (3 manières) se manifeste le phénotype?

A
  1. Par exagération de l’effet normal attendu
  2. Par affaiblissement de l’effet normal attendu
  3. toute autre réaction anormale
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5
Q

Que peut causer un manque d’activité d’une enzyme?

A

Moins de métabolisation de la substance mère = augmentation de l’effet du Rx car augmentation AUC = aussi potentiellement augmentation effet secondaire car subs mere X metabo

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6
Q

Que peut causer une augmentation d’activité enzymatique?

A

inactivation trop rapide de la subs mere = pas effet Rx = reponse sous-tx

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7
Q

Quelles sont les questions de départ à se poser lors de la prescription d’un médicament?

A
  1. Doit-on faire un dépistage
  2. Variabilité dans les effets du Rx?
  3. Index Tx large?
  4. Les variabilités connues peuvent-elles être expliquées par des facteurs classiques (age, sexe, etc)?
  5. Réponse d’effets toxiques est-elle pareille chez les autres? Est-ce que d’autres en ont eu? (Transmissible)
  6. Si on connait déjà variante génétique: est-ce qu’ele est associée avec effets toxiques ou effiacité réduite?
    (genre sur label)
  7. Est-ce qu’il faudrait ajouter le test sur le label?
  8. Quand faut-il tester les patients?
  9. Est-ce qu’il y a des recommendations?
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8
Q

Pourquoi est-il important de savoir si le Rx a un index thérapeutique étroit?

A

Car s’il est étroit, donc petit, une petite modification a la concnetration du rx peut soit engendrer reponse sous optimale ou donner des effets toxiques

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9
Q

Donner un exemple de Rx avec PMP et index therapeutique étroit?

A

Le 6-Mercaptopurine

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10
Q

Expliquer l’effet toxique relié au 6-MP et la cause de celui-ci?

A

Le 6-MP peut engender de la myélosupression causé par accumulation excessive de métabolite actif (TGN)
L’accumulation de métabolite actif est causée par diminution activité de TPMT.

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11
Q

Quel est le role de la TPMT?

A

Methylation du 6-MP en produits inactifs pour favoriser elimination

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12
Q

Quelle est la cuase de la diminution de l’activité de la TPMT?

A

2 haplotypes présents sur le gène codant pour la TPMT soir le *3A ou *9C.

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13
Q

Comment ajuster a dose de 6-MP chez les patients porteurs de l’haplotype varié du gène TPMT?

A

Administrer au patient 6-10% de la dose standard de 6-MP.

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14
Q

Expliquer le Mx de formation de toxicité du 6-MP.

A

L’enzyme TPMT est diminuée, car mutation a/n gène codant pour TPMT. Donc, l’enzyme n’est pas capable de methyler le 6-MP afin de l’éliminer, le 6-MP est plustôt transformé en métabolité réactif et accumulé de cette façon dans la circulation systémique.

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15
Q

Est-ce que le label de la 6-MP contient des requetes de test PGM?

A

Oui, il faut faire tester les patients pour haplotype avant de commencer a admin le 6-mp

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16
Q

Quelles sont les 3 sources internationales pour avoir accès aux biomarqueurs de PGM existants (connus)?

A

PharmGKB
CPIC
Label des medicaments

17
Q

Comment pouvons-nous appliquer le concept de PGM/PGT lors de création de nouvelles molécules et aider à ce que plus de molécules passent les 3 phases?

A

Choisir des patients qui sont plus susceptibles de répondre au Rx - exemple dans phase 1 on trouve que Rx Mx par 2D6 et on sait qu’il y a des tonnes de mutations sur 2D6 = test tes patients avant pour voir s’ils ont mutation là. Si X mutation, good to go.
Diminue N, mais sauve des dépenses et rx indésirables (toxicité ou sous-efficacité) et empêche exposition de px vulnérables

18
Q

Pourquoi ne sommes-nous pas encore capable de faire de la médecine personnalisée en se fiant à la PGM?

A

X assez d’études prospectives
Co-morbidités
Multiples gènes impliqués
$$$ des tests

19
Q

Donnez un exemple où les essais cliniques ont utilisé des bases de PGM pour aider à mieux choisir leur population à l’étude?

A

un essai clinique pour l’abacavir (ABC) avec mutation connue a/n HLA (abc cause des rxn HSR) . Ils faisaient des screening de patient pour l’haplotype HLAB*5701. Si le patient testait positif pour haplotype = exclu de l’étude afin de le garder sauf et diminuer tes effets secondaires et augmenter tes resultats positifs. CT ont aussi ajouté un test cutané pour confirmer X reaction HLA.

20
Q

Comparer les études gènes candidats avec les études GWAS.

A

Gènes candidats = cherche directement des mutations dans les gènes des acteurs connus dans la PK de la molécule (gènes codants pour transporteurs ou enzymes ET gènes codants pour cible des Rx ET gène lié à maladie) - part a la fin de l’entonnoir
GWAS = regarde TOUT le génome au complet et identifie TOUTES les SNPs possibles. part au debut de l’entonnoir

21
Q

Quelles sont les mutations possibles lors de la traduction?

A
  1. SNP (changement 1 acide nucléique)
  2. Short insertion ou délétion d’un AA (CGC ajouté/removed)
  3. Microsatelites (addition de répétitions de 2-4pb)
  4. Minisatelites (addition de 10 pb)
  5. RARES : répétition d’un gène, inversion ou deletion d’un chromosome
22
Q

Pourquoi est-il important de savoir si la mutation a changé notre acide aminé HOMA?

A

Car un changement d’aa change la conformation de la protéine et surtout si l’aa changé est polaire (+ ou -) change interaction avec ses molécules endogènes et exogènes = changement de réponse/cascade de reaction

23
Q

Que défini un PMP fonctionnel?

A

lorsqu’un polymorphisme change l’activité ou la quantité d’enzyme produite lors de la traduction/transcription des gènes

24
Q

Où est normalement situé un PMP fonctionnel dans le gène?

A

Au niveau du promoteur du gène ou des exons

25
Q

Quels sont les sites sur le gène où il est possible d’avoir un polymorphisme FONCTIONNEL? (Théorie, pas sites exacts)

A
  1. Répresseur
  2. Amplificateur
  3. Site de liaison du facteur de transcription
  4. Boite TATA
  5. Amplificateur épissage
  6. Exons
  7. Inactivateurs épissage
  8. Queue poly-A
  9. UTR (5’ et 3’) - où part et fini la transcription
26
Q

Quelles sont les possibilités d’affectation de la transcription du gène si un PMP fctionnel s’y trouve?

A
  1. Augmentation transcription
  2. Diminution transcription
  3. Aucun changement
  4. X transcription
  5. Produit différent
27
Q

Qu’est-ce que le modèle de desequilibre de liaison (LD)?

A

Que les SNPs dansun même haplotype ont tendance a restes collés ensemble dans le même haplotype pendant leur transcription ou division cellulaire chez feotus (gravetogenese) = amas de SNPs dans un génome. Ce qui fait qu’on retrouve moins d’haplotypes différents dans la population que la théorie (2^N)

28
Q

Qu’est-ce qu’un TAG SNP?

A

un SNP suffisant qui permet de voir qu’on a une différence/capturer la varibailité entre individus avec haut coefficient de corrélation (distance entre deux SNPs sur un meme haplotype)

29
Q

Qu’est-ce qu’une cellule HapMap?

A

un type de cellule utilisé lors de la cartogrpahie (GWAS) du génome pour trouver des SNPs.
Ce sont une lignée de lymphoblasmes (lymphoide) permettant d’analyser la réponse aux Rx & analyser ARNm.

30
Q

Quelles sont les types de données du phenotype utilisées dans les études de PGT?

A
  1. Pharmacologiques: dose de rx, lvl du rx,, metabolites dans plasma et metabolites dans cellules cibles
  2. Cliniques: données qui permettent estimer réponse efficacité et toxicité
31
Q

Quelle est la différence entre un SNP lié et un SNP causal?

A

Un SNP lié change rien sur production de la protéine ni qtt et un SNP causal change ma protéine/enzyme

32
Q

Quelle est la population étudiée dans une étude de cas-témoins et comment est-elle définie?

A 
Les cas (non-répondants, avec ou sans présence allèle mutée)
Les témoins (répondants, avec ou sans présence allèle mutée)
33
Q

Quelle mesure d’association pouvons-nous utiliser en étude de cas-témoins?

A

OR

34
Q

Donner des exemples d’études pouvant être faites avec le devis d’étude cas-témoins.

A
  1. Risque pour un individu avec phenotype donné de ne pas répondre au traitement
  2. Risque de non-réponse chez porteur allèle mineur
  3. Risque de non-réponse entre individu avec 2 copies allèles mineur vs 0 copies vs 1 copie
35
Q

Quelle est la population étudiée dans une étude de cohorte et comment est-elle définie?

A

Issue d’une maladie pour plusieurs groupes d’individus (groupe 1 = genotype étudié présent, groupe 2 = génotype non-présent)

36
Q

Quelle mesure d’association pouvons-nous utiliser en étude de cohorte?

A

RR

PGM6006 (3 decks)

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