Les connectivites Flashcards
Définir ce qu’est l’auto-immunité
L’auto-immunité sérologique (la présence d’auto-anticorps dans la circulation sanguine) est un phénomène pouvant survenir chez la personne en santé (5 à 8% de la population) et peut ne pas causer de maladie clinique.
L’auto-immunité clinique est la présence de symptômes ou de signes cliniques originant d’une activation incontrôlée du système immunitaire et causant de l’inflammation en présence d’auto-anticorps.
Il faut donc comprendre que la présence d’un auto-anticorps détectable dans une prise de sang n’équivaut pas à un diagnostic assuré de maladie auto-immune. Pour attribuer une maladie clinique à la présence d’un auto-anticorps précis, nous devons d’abord faire une démonstration de cause à effet que la présence de l’auto-anticorps en question soit associé aux manifestations cliniques. Expérimentalement, les scientifiques ont des évidences directes, indirectes ou circonstancielles aidant le clinicien à mieux comprendre ces maladies.
Quels sont les facteurs associés à la présence d’auto-anticorps?
Âge plus avancé
- Sexe féminin
- Histoire familiale de maladie auto-immune
- Infection récente
- Prise de certains médicaments.
Quels sont les 3 stades du développement de l’auto-immunité clinique?
1) La perte de tolérance du système immunitaire aux antigènes nucléaires
2) La production d’auto-anticorps contre ces mêmes antigènes
3) L’apparition de symptômes et signes cliniques.
* Chez l’humain, la présence d’auto-anticorps dans le sang peut être détectable et précéder la maladie clinique de cinq à dix ans. *
Définir ce ques sont les connectivites
Les connectivites sont un groupe de maladies qui se caractérisent par une atteinte inflammatoire chronique des tissus conjonctifs.
Certaines autres appellations sont également utilisées comme « collagénoses », « maladies du collagène » ou « maladies auto‐ immunes ».
Nommer 6 connectivites
- Lupus érythémateux disséminé (LED)
- Polymyosite‐dermatomyosite (PM/DM)
- Sclérodermie (Scl)
- Syndrome de Sjögren (SS)
- Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)
- Syndrome anti-phospholipides.
Distinguer les vasculites des connectivites
Les vasculites sont plutôt des maladies multi-systémiques qui se caractérisent par l’inflammation des vaisseaux. Les différentes vasculites sont classées selon la grosseur des principaux vaisseaux atteints.
Quelles sont les caractéristiques générales des connectivites?
Les connectivites sont des maladies systémiques avec un impact important sur l’appareil locomoteur car elles sont très souvent associées à de l’arthrite ou une atteinte des muscles. Les connectivites partagent donc plusieurs caractéristiques.
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- Comme elles touchent le tissu conjonctif qui est présent dans une majorité des organes du corps humain, on comprendra qu’elles peuvent entrainer une atteinte multi-systémique; chacune d’entre elles a par contre ses organes de prédilection
- La prévalence est plus importante chez les femmes
- Des altérations du système immunitaire sont responsables de la production d’anticorps
- Même si chaque entité a ses caractéristiques propres, les chevauchements entre deux ou trois maladies sont fréquents.
Décrire l’atteinte multi-systémique des connectivites
Concernant l’atteinte multi-systémique, prenons en exemple le lupus érythémateux disséminé (LED) en comparaison avec des maladies auto‐immunes qui ne touchent qu’un organe.
Le LED est une maladie auto‐ immune qui peut aussi bien toucher le cerveau (psychose, convulsion), la peau (rash malaire, rash discoïde, aphtes), les séreuses (épanchement pleural, péricardite), les reins (néphrite lupique), les articulations (arthrite) et les vaisseaux (Raynaud).
En opposition, plusieurs maladies auto‐immunes sont le résultat d’un seul anticorps qui n’affecte qu’un organe : le diabète type 1 (pancréas), la maladie de Graves (tyroïde) et la maladie d’Addison (surrénales) pour n’en nommer que quelques-unes.
Quels sont les organes de prédilections des différentes connectivites?
Qu’est-ce qu’un syndrome de chevauchement?
Les manifestations les plus typiques des différentes entités peuvent se retrouver mélangées entre elles, par exemple une myosite, un phénomène de Raynaud et un rash malaire.
Si un tableau clinique prédomine, on nommera la maladie selon ce tableau avec certaines manifestations autres. Si les différentes manifestations ne permettent pas de poser un diagnostic, on nommera la maladie un syndrome de chevauchement.
Il arrive parfois qu’avec l’évolution naturelle de la maladie, un tableau clinique se dégage et qu’un diagnostic plus précis puisse être posé.
** Le Mixed Connective Tissue Disease (MCTD), ou connectivite mixte, est par contre une entité en soi (et non un syndrome de chevauchement) qui regroupe synovite, myosite, Raynaud et sclérodactylie comme manifestations cliniques, ainsi qu’un anticorps qui lui est propre et qu’on peut doser dans le sang : l’anti‐RNP. **
Décrire les altération immunologiques dans les connectivites
Dans chacune des connectivites, on note une synthèse accrue d’immunoglobulines avec la formation d’auto‐anticorps qui ensuite forment des complexes immuns. Ceci entraine l’activation du complément. Il y a également des anomalies de l’immunité cellulaire.
Quelle est la présentation clinique faisant soupçonner une connectivite?
- Fatigue
- Perte de poids
- Arthralgie
- Arthrite
- Phénomène de Raynaud
- Aphtes
- Alopécie
- Rash
- Photosensibilité
- Faiblesse proximale
- Xérostomie
- Xérophtalmie
- Fièvre d’étiologie inconnue
- Péricardite
- Pleurésie
- Convulsion
- Psychose
- Cytopénies
- Hémolyse
- Glomérulonéphrite
- Thromboses
- Fausses couches à répétition
- Antécédents familiaux de connectivite ou d’arthrite
Quelles sont les investigations à faire lors d’une suspicion de connectivites
L’investigation de tout patient chez qui on suspecte une connectivite doit débuter par une histoire et un examen physique rigoureux.
Les bilans sanguins à obtenir sont d’abord des bilans généraux à la recherche de manifestations rénales, hématologiques ou musculaires qui pourraient être ou non symptomatiques. Il faudra débuter par une formule sanguine complète (FSC), un dosage de la créatinine sérique et de la créatine kinase, une mesure de la vitesse de sédimentation et une analyse d’urine.
Si après ce premier dépistage il devient clair que le patient n’a pas de connectivite, l’investigation pourra être cessée. Sinon, des tests sanguins plus poussés seront prescrits tels que le facteur anti‐nucléaire (FAN), l’anti‐« double stranded DNA » (anti‐dsDNA), l’anti‐ Smith, le dosage du complément, l’anti‐Scl70, l’anti‐centromère, l’anti‐Jo1, l’anti‐Ro, l’anti‐ La et les tests à la recherche du syndrome antiphospholipides : les anticardiolipines IgM et IgG, l’anti‐ß2 glycoprotéine1 et la recherche d’anticoagulant lupique. De nouveaux auto-anticorps sont décrits régulièrement mais leur utilité clinique n’est pas toujours démontrée et ils ne sont donc pas encore utilisés de routine en clinique. Pour certains nouveaux syndromes de chevauchement dans la sclérodermie et les myosites inflammatoires, le rhumatologue prescrira de nouveaux panels d’auto-anticorps pouvant aider au diagnostic et à l’évaluation du pronostic du patient.
Définir ce qu’est le syndrome de Raynaud
Le phénomène de Raynaud se caractérise par un changement de coloration épisodique des extrémités précipité par l’exposition au froid ou à une émotion forte. Les doigts sont le plus souvent atteints, mais les orteils, le nez et les oreilles peuvent également présenter un changement de coloration.
Quelle est la physiopathologie du phénomène de Raynaud?
Le phénomène de Raynaud est dû à une hypersensibilité des petits vaisseaux digitaux qui, sous l’influence du froid ou de l’émotion, subissent une vasoconstriction de façon inappropriée.
Typiquement, le patient rapporte trois phases de changement de coloration: blanc, puis bleu, puis rouge.
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- La phase blanche s’explique par l’ischémie secondaire à la vasoconstriction artérielle.
- La phase bleue est secondaire à la cyanose causée par la désaturation de l’hémoglobine qui stagne dans les tissus.
- La phase rouge ou violacée est une hyperhémie réactionnelle de reperfusion quand la vasoconstriction cesse.
Le diagnostic est clinique à l’histoire ou à l’examen physique et seulement deux couleurs sur trois sont requises.
Quelles sont les deux classes du Raynaud?
- Raynaud primaire
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Non associé à une maladie ou à une autre cause malgré deux ans d’évolution
- Raynaud secondaire
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Associé à une maladie ou outre cause
Quelle est la présentation clinique du Raynaud primaire?
Typiquement, la forme primaire (isolée) survient chez des jeunes femmes. Le début est souvent autour de la ménarche.
L’atteinte se présente de façon symétrique et épargne le pouce.
L’ischémie est moins sévère et n’entraine pas de lésion ischémique.
Étant donné le désordre de vasoconstriction, le Raynaud primaire peut s’associer à des spasmes d’autres artères, par exemple au niveau cérébral (migraine), coronaire (angine vasospastique ou Prinzmetal), mésentérique (colite ischémique) ou cutané (livedo reticularis).
Quelle est la présentation clinique du Raynaud secondaire?
Les caractéristiques du Raynaud secondaire sont beaucoup moins homogènes. Tout dépend de la maladie ou de la cause associée.
Le sexe est variable selon la cause (les femmes s’il est en association avec une connectivite, les hommes si c’est secondaire à l’utilisation d’un marteau‐piqueur… sans vouloir être sexiste!).
Le début est plus tardif.
Typiquement, l’atteinte est asymétrique et caractérisée par des épisodes intenses qui peuvent même entrainer de l’ischémie, des ulcérations et de la nécrose (gangrène) des extrémités.
À l’examen physique, il sera possible de voir chez les patients avec connectivite des ACVONs ou Anomalies Capillaires Visibles à l’OEil Nu. Les ACVONs peuvent aussi être caractérisés plus précisément s’ils sont examinés au microscope, technique nommée capillaroscopie.
Aux bilans sanguins, les patients pourront avoir un facteur anti‐nucléaire ou d’autres auto‐anticorps.
Nommer 9 causes de Raynayd secondaire?
- Les connectivites
- Les atteintes traumatiques et occupationnelles (outils vibrants
- Le syndrome du défilé thoracique
- La maladie vasculaire athérosclérotique
- Les thromboses ou embolies
- La maladie de Berger
- Certains médicaments ou toxines avec effet vasoconstrictif (ergot, médicaments pour le TDAH, contraceptifs oraux)
- Le syndrome douloureux régional complexe
- Une hyperviscosité sanguine de toute cause (par exemple la cryoglobulinémie, la polycythémie vraie et la maladie de Waldenström).
Quelles sont les investigations faites pour poser un diagnostic de Raynaud?
Aucune investigation n’est requise si le questionnaire et l’examen physique (incluant l’examen de la base des ongles) ne révèlent aucune évidence de cause secondaire.
Par contre, si un Raynaud secondaire est suspecté, il faudra minimalement procéder à un bilan sanguin incluant une formule sanguine complète, une évaluation de la fonction rénale (créatinine) et hépatique, un dosage du facteur rhumatoïde et du complément, ainsi que la recherche d’un facteur antinucléaire. Il faudra également faire une analyse d’urine. D’autres investigations pourront être faites selon la cause suspectée
Quel est le traitement non pharmacologique du phénomène de Raynaud?
L’une des mesures non pharmacologiques les plus importantes est de cesser la consommation de tabac, qui par ses propriétés, augmente la vasoconstriction des artères.
Il faudra également utiliser des modalités physiques de réchauffement (des mitaines, des sachets auto-chauffants).
Certains patients devront même changer d’emploi (manutention dans un entrepôt frigorifique).
Quel est le traitement pharmacologique du phénomène de Raynaud?
Le traitement pharmacologique se fait à l’aide de vasodilatateurs tels que les bloquants des canaux calciques de type dihydropyridines ou encore la nitroglycérine topique (patch de Nitro‐Dur®).
Lorsque ces traitements ne fonctionnent pas, il faut parfois procéder à des blocs nerveux sympathiques.
Quelles sont les complications possibles du Raynaud?
Très rares chez les Raynaud primaires.
Dans les cas secondaires, la nécrose et les ulcérations seront des sites propices à l’infection et la guérison sera plus difficile étant donné l’ischémie. Il faudra utiliser des antibiotiques de façon prolongée et du débridement de plaie. Parfois, les prostaglandines intraveineuses peuvent être tentées pour sauver une ou des extrémités. S’il y a échec à tout ceci, l’amputation est parfois la seule solution.
Définir ce qu’est la sclérodermie
La sclérodermie est une pathologie dont la principale manifestation est un changement dégénératif et fibreux de la peau qui entraine une peau raide et indurée.
Ces mêmes changements peuvent se produire presque partout dans le corps, notamment dans les membranes synoviales, les artères digitales, l’oesophage, l’intestin et le coeur.
Quelles sont les 2 classes de scérodermie?
- Sclérodermie localisée
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Ce sont des maladies dermatologiques, sans atteinte des organes internes.
- Sclérodermie systémique
Quelles sont les 3 formes de sclérodermies localisées?
- Morphée
- Linéaire
- En coup de sabre
* Chez les enfants *
Quelle est la physiopathologie de la sclérodermite?
Comme pour les autres connectivites, il existe une prédisposition génétique à la sclérodermie. L’événement déclencheur de la maladie est toutefois encore méconnu.
Les premiers changements dépendent d’un stress oxydatif, par la présence de radicaux libres, qui entraine des anomalies de l’endothélium et une inflammation péri-vasculaire. La persistance du stress oxydatif entraine éventuellement la mort des cellules endothéliales et, via les médiateurs inflammatoires, la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses ayant pour résultat un épaississement de la paroi des vaisseaux.
Il y a également un contrôle anormal de la vasoconstriction par débalancement entre les médiateurs de vasoconstriction et de vasodilatation.
L’ischémie des tissus secondaire à ces changements accentue le stress oxydatif ce qui perpétue la réaction inflammatoire avec pour effet une fibrose des tissus (la peau ou les différents organes internes) par synthèse accrue de collagène par les fibroblastes.
Quelle est la physiopathologie du LED?
La physiopathologie du LED n’est pas complètement élucidée. Nous savons qu’il existe plusieurs facteurs impliqués dont une prédisposition génétique, des facteurs hormonaux et des facteurs environnementaux.
Prédispositions génétiques
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La prédisposition génétique a été démontrée par des études de jumeaux et également par une surreprésentation des gènes HLA‐DR2 et DR3 chez les lupiques. On note aussi une sévérité variable de la maladie qu’il est possible de relier à l’ethnie du patient (les personnes de race noire et les asiatiques étant plus sévèrement atteints que les caucasiens).
Facteurs hormonaux
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L’implication hormonale est clairement démontrée par la prépondérance de la maladie chez les femmes pré-ménopausées (neuf femmes pour un homme). Une hypothèse implique d’ailleurs le chromosome X comme cause de cette distribution inégale entre les sexes. En effet, une étude sur des souris génétiquement modifiées a permis de démontrer une prévalence accrue de lupus chez les souris XX, XXY et moindre chez les XO ou XY.
Facteurs environnementaux
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Les facteurs environnementaux à incriminer sont possiblement multiples, mais le plus connu est le soleil. En effet, une poussée de LED peut être déclenchée par un coup de soleil chez un patient déjà connu lupique ou encore chez un patient prédisposé.
Chez un patient spécifique, les différents facteurs précipitant déclenchent une dérégulation des lymphocytes et la production d’auto‐anticorps multiples. Ceux‐ci se lient à des antigènes ce qui entraine la formation de complexes immuns qui par la suite se déposent dans les tissus. Ceci entraine l’activation du complément et déclenche la réponse inflammatoire systémique.
Décrire le rash malaire du LED
Le rash malaire épargne les plis nasogéniens. La distribution sur les deux joues et sur le nez en forme de masque de soirée (ou loup) est à l’origine du nom «lupus»
Décrire le rash discoïde du LED
Le rash discoïde est un rash qui se présente par une hyperkératose. Les lésions sont surélevées et présentent souvent du «plugging» folliculaire, c’est‐à‐dire que, dans la lésion, les pores de la peau sont obstrués par un follicule pileux
Décrire le rash photosensible du LED
La photosensibilité du lupique se présente par une éruption suite à l’exposition au soleil : soit un coup de soleil trop intense par rapport à l’exposition ou encore un rash urticarien.
Décrire l’aphte dans du LED
Les aphtes se situent souvent au palais et sont typiquement non douloureux. Il sera donc particulièrement important de les rechercher à l’examen physique.
* L’alopécie est également un symptôme fréquent de lupus, mais ne fait pas partie des critères diagnostiques. *
Décrire l’arthirte du LED
L’arthrite du patient lupique (arthrite de Jaccoud) est non érosive, c’est‐à‐dire que même si le patient peut avoir des articulations déformées, il n’y aura pas d’érosion visible sur les radiographies.
Le patient doit avoir deux articulations atteintes au minimum pour que le critère soit rempli
Décrire la présence de l’anticorps anti-nucléaire (ANA ou FAN) du LED
Un anticorps anti‐nucléaire est détecté chez pratiquement tous les patients lupiques.
Malheureusement, le FAN est aussi présent chez environ 5% des gens sains. Ce pourcentage augmente avec l’âge, jusqu’à 40% des gens sains de plus de 70 ans. Il faudra donc user de jugement clinique avant de demander ce test et ensuite pour l’interpréter.
Cette technique d’immunofluorescence indirecte permet de détecter des auto‐anticorps dirigés contre des protéines nucléaires ou parfois cytoplasmiques, sans toutefois les identifier. Selon l’aspect du FAN en immunofluorescence, le technicien pourra décrire s’il est homogène, nucléolaire, moucheté, périnucléaire ou de type anti‐centromère. Selon l’aspect du FAN, on pourra suspecter certains anticorps, mais il faudra procéder à des tests plus spécifiques (ENA, anti‐Ro, anti‐La, anti‐RNP, anti‐SCl70,…) pour confirmer la présence spécifique d’un auto-anticorps.
Le technicien pourra également mesurer le titre dilutionnel. Ce titre est obtenu en diluant successivement le prélèvement et le titre final est le dernier auquel on peut détecter le FAN. Plus le titre est élevé (par exemple 1 :640), plus le FAN est significatif et plus il a de chance d’être associé à une connectivite.
* Les autres auto-anticorps les plus souvent associés au lupus et pouvant être dosés en laboratoire sont multiples. Les auto-anticorps anti‐DNA ou anti‐dsDNA («double stranded» DNA) et l’anti‐Smith sont les deux auto-anticorps les plus spécifiques pour le diagnostic, alors que le FAN est le plus sensible. L’anti‐histone est associée au lupus induit par des médicaments. L’anti‐SSA/Ro et l’anti‐SSB/La sont associés à la photosensibilité, au bloc cardiaque congénital et au syndrome sec (Sjögren, xérostomie/xérophtalmie). L’anti‐RNP est l’anticorps associé au «Mixed Connective Tissue Disease». *
Quel est le traitement phamacologique du LED?
Le choix du traitement, ainsi que son agressivité dépend des manifestations du lupus. Les principaux médicaments utilisés sont :
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- L’hydroxychloroquine (un antipaludéen)
- Les AINS
- La prednisone à faible dose (BD) ou à haute dose (HD)
- Les immunosuppresseurs, notamment le méthotrexate (MTX), l’azathioprine (AZA), le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil (MMF) et le rituximab.
Un nouveau traitement récemment homologué au Canada en juillet 2011 est un anticorps monoclonal dirigé contre une cytokine qui stimule les lymphocytes B : «BLyS» ou B‐ lymphocyte stimulator. Son nom générique est le belimumab et son nom commercial le Benlysta®. Il s’administre par voie intraveineuse et son coût pour la première année de traitement est d’environ 25 000$. Sa place dans le traitement du LED reste à préciser.
Quelle est la présentation clinique de la PM/DM?
La maladie se présente habituellement par une faiblesse musculaire symétrique, d’abord proximale, puis qui progresse sur quelques semaines à mois. Les premiers muscles touchés sont souvent les muscles fléchisseurs du cou.
Comme la maladie atteint les muscles striés, il peut y avoir une dysphagie associée par atteinte du tiers proximal de l’oesophage et une atteinte des muscles respiratoires et cardiaques.
Typiquement, les patients ne se plaignent pas ou peu de douleur.
À l’examen physique, les muscles ne sont que peu atrophiés.
Les manifestations dermatologiques sont assez caractéristiques et peuvent parfois même permettre deposer le diagnostic (manifestations pathognomoniques).
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- Le rash héliotrope est un rash violacé squameux au niveau des paupières.
- Les papules de Gottron sont un rash érythémato‐ squameux situé sur la face dorsale des articulations métacarpophalangiennes (MCP) et interphalangiennes proximales (IPP).
- Le «shawl sign» est un rash érythémato‐squameux sur la partie exposée au soleil au niveau du cou du patient, en antérieur et en postérieur.
- Les «mechanic’s hands» sont une décoloration brune à noire des mains avec hyperkératose dont l’aspect rappelle des mains de mécanicien tachées par l’huile.
Bien que la majorité des manifestations cliniques de la PM/DM soient liées à l’atteinte musculaire et cutanée, deux autres manifestations relativement fréquentes sont importantes à suspecter : la fibrose pulmonaire et l’association de la dermatomyosite avec des tumeurs solides. Il est même indiqué de procéder systématiquement au dépistage d’un cancer chez un patient avec dermatomyosite.
Résumer les anti-corps
