Les antifongiques (chimie et pharmacologie) Flashcards
Décrivez les classes et le mode d’action général des inhibiteurs de la synthèse de l’ergostérol
- Les allylamines et les azoles
- Les mycètes utilisent l’ergostérol comme composante structurale de leur membrane plasmique au lieu du cholestérol
- La synthèse des 2 stérols est commune ad squalène puis diverge.
- L’inhibition des enz en aval du squalène constitue une stratégie pour le dév d’antifongiques sélectifs.
Décrivez le mode d’action spécifique aux allylamines, les agents faisant partie de cette classe ainsi que les mécanismes de R-
Terfbinafine (Naftifine)
- Inhibiteurs de la squalène époxydase. Cette inhibition entraîne:
- Dim taux de stérol dans les membranes (fragilisation)
- Accumulation toxique de squalène intracellulaire.
- Cellules humaines utilisent aussi la squalène, mais allylamines ont +grande affinité pour enz fongique.
- Mécanismes de R- aux dermatophytes (FAIBLE)
- Pompes à efflux
- Mutations aa (squalène époxidase)
- Amplification gène Erg1 et Introduction de copies supp du gène
Identifiez la structure chimique des allylamines et décrivez leur propriétés physicochimiques. Décrivez aussi les propriétés PK
- Natfiline et Terbinafine possèdent un gr allyle et un amine
- L’amine est sous forme non ionisée au pH phys (++Vd= onchomychose)
- A:Grande abs, mais effet de 1e passage important (F 40%), non affectée par nourriture
- M: Métabolisé par plusieurs CYP450 inclaunt 3A4. Inhibiteur du 2D6
- D: molécule lipophile (bonne Vd), liaison aux pp 99%
- E: T1/2 ++long. Excrétion + rénale.
Décrivez le spectre d’activité aisni que les indications des allylamines
- Dermatophytes (Trychophyton, Epidermophyton, Microsporum)
- Levure: Candida
- Dimorphes: Histoplasma, Blastomuces, Sporothrix
Indications:
- Onychomicose
- Tinea capitis
Décrivez les intxn mx et (EI majeurs) pouvant survenir lors de la prise des allylamines
- Inhibiteur du 2D6 (Aug Cp des Antidep, Antipsy)
- Inducteur 3A4 (faible; dim Cp cyclosporine)
- EI: dermatologiques, GI et céphalées.
Décrivez le mode d’action spécifique aux azoles, les agents faisant partie de cette classe ainsi que les mécanismes de R-
- Imidazoles: Kétoconazole, Clotrimazole
- Triazoles: Fluconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole
- Inhibition de la 14-@-déméthylase qui mène à la production de stérol portant encore un méthyle sur 14. (Membranes dysfonctionnelles)
- L‘azote de l’imidazole/triazole se lie au Fe de l’hème du CYP450 normalement occupé par l’oxygène (reste: intxn pour sélectivité pour enz fongiques).
- Azoles sont des anti-fong à large spectre induisant rarement une R-
- Mod de la 14-@-déméthylase (gène ERG11) (soit à tous les azoles, soit à itraconazole et posaconazole)
- Pompes à efflux pour fluco/itraconazole
- Dim perméabilité de la membrane fongique
Décrivez la R S-A des azoles
- Imidazole ou 1,2,4-triazole (Imidazole possède pKa plus bas)
- N en 1 est substitué et N en 3 (imidazole) et 4 (triazole) doivent être libres
- 2-3 cycles aromatiques supp portant des halogènes aug efficacité (miment portion hydrophobe du lanostérol et apportent lipophilicité importante)
- Sur le cycle aromatique, seulement ortho (2) et para (4) peuvent être susbtitués par halogène. Sinon = inactivation
Identifiez la structure chimique des azoles
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Décrivez le spectre d’activité général des azoles
- Très large: Levures, dimorphes et la plupart des filamenteux (incluant les dermatophytes)
- Seulement l’itraconazole et le posaconazole couvrent bien les aspergillus (filamenteux septés) (+/- pour Voriconazole)
- Inhibition des 2 isoformes de 14@-déméthylase
- Le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole et le voriconazole (+puissant) (triazoles) couvrent candida (levure) (Kétoconazole est le seule qui ne le couvre pas).
- Voriconazole est actif contre Cryptococcus
- Fluconazole est actif contre C neoformans
Comparez les propriétés PK des différents azoles, les causes et risques d’itxn mx
*++ liaisons aux pp sauf fluconazole
++T1/2 sauf kétoconazole
++excrétin rénale sauf kétoconazole et posaconazole
- Imidazoles:
- Mauvaise abs orale, abs dépend du pH physiologique.
- Distribution + hydrophile (sécrétions)
- Inhibiteur 3A4, 2C9, 1A2, (faible pour 2C19)
- Triazoles: (dév pour contourner toxicité, F faible)
- Bonne abs orale fluconazole et voriconazole (moyenne itraconazole (dépend pH) et posaconazole)
- Pénétrent tous les SNC (fluconazole même si méninges inflammées neoformans). Voriconazole et posaconazole + limité (poumons, SNC)
- Fluconazole et voriconazole: 2C9, 2C19 et moins 3A4
- Itraconazole et posaconazole seulement 3A4
- Intxn pour la plupart des azoles
- Aug Cp de benzo, immunosupp, Inh txpn inverse, IPP, statines, warfarine
- Dim Cp rifampicin, phénytoine.
- Inducteurs et jus de pamplemousse dim Cp itra/kétoconazole
Résumez les indications des azoles
(prophylaxie)
Imidazole
- Kétoconazole: ifx cutanées à dematophytes sévères, candidose muco-cutanées, histopasmose
Triazoles
- Fluconazole: (candidose), candidose, histoplasmose, cryptococcus
- Itraconazole: aspergillose, candidose, tx empirique chez pt avec neutropénie fébrile
- Posaconazole: (ifx fungique chez immuno, aspergillose invasive), aspergillose, candidose, zygomycose
- Voriconazole (aspergillose invasive), aspergillose, candidose, tx empirique neutropénie fébrile (fusarium, scedosporium)
Décrivez les EI associés à chaque azole
TOUS LES AZOLES: Aug intervalle QT, sx dermatologiques, GI, hépatiques, céphaées.
Imidazole
- Kétoconazole: NÉCROSE HÉPATIQUE, suppression activité surrénales, dyslipidémie, HoK
Triconazole
- Itraconazole: gynécomastie, troubles auditifs
- Posaconazole: HoK, Mg; neutropénie
- Voriconazole: Hallucinations et troubles visuels
Décrivez les agents, le mode d’action et les mécanismes de R- des inhibiteurs de la synthèse de la paroi
Particularités physicochimieques?
- Echinocandines: Caspofungine, micafungine, anidulafungine
- Inhibition la synth;se du (1-3)-D-glucan essentiel de la paroi fongique
- Affaiblissement de la paroi cellulaire, stress osmotique et lyse.
- Espect très étroit = pas de R- développées
- Molécules lipocyclopeptidiques avec des chaînes latérales lipophiles
Décrivez les propriétés PK des échinocandines
- A: aucune disponible po, doit être IV
- M: Hépatique pour caspofungine et micafungine et plasmatique (dégradation chimique) pour anidulafungine
- D: Caspofungine pénètre ++organes, micafungine plus pulmonaire et ascite. Tous pénètrent faiblement SNC. Grande liaison pp. Vd énorme pour anidulafungine.
- É: Fécale pour la plupart (Caspofungine aussi rénale et T1/2 prolongé par rxn phase II).
Décrivez le spectre et les indications générales des echinocandines
(Prophylaxie)
- Caspofungina, micafungine et anidulafungine sont seulement actives contre Candida et Aspergillus, même ceux R- aux azoles.
- Ne sont pas actives toutefois contre C neoformans
- Le spectre de micafungine est le plus étroit
Indications
- Caspofungine: Candidose, aspergillose invasive réfractaire et tx empirique chez pt avec une neutropénie fébrile
- Micafungine: (candidose GMO), Candidose disséminée
- Anidulafungine: Candidose, aspergillose
