Intro à la pK Flashcards
pharmacocinétique
on regarde l’effet de la concentration en fonction du temps
pharmacodynamie
on regarde l’effet en fonction du temps
Processus LADME
L=libération A=administration d=distribution m=métabolisme e=excrétion
Phase biopharmaceutique
passage du comprimé et libération en principe actif + dissolution
Phase pharmacocinétique
Absorption du principe actif, comment il est distribué et métabolisé/élimination
Phase pharmacodynamique
Comment intéragit le principe actif avec le récepteur et les autres molécules du corps
Libération?
Phase de passage du principe actif de la forme pharmaceutique au site d’asborption. Ex: Décrit la façon que se désintègre le comprimé
Différentes formes pharmaceutiques
(galéniques):
Solutions(pas de libération), gélules, comprimés, capsules, émulsions, suspensions, poudre, pate, timbre, gommes, liposomes
Formes à libérations prolongés?
comprimés, capsules et timbres
Avantages +désavantages libration prolongée
A
Meilleur contrôle de la cinétique d’absorption
- Meilleure conformité de la prise de médicament
- Prise moins fréquente de médicament
D
- Toxicité possible
- Incompatibilité des matériaux non actifs
- Coût élevé de développement et de production
Propriétés physico-chimiques du médicament
Poids moléculaires
Taille des particules
Pka (si nég = acide très fort)
Log P / log D (plus la valeur est grande = plus d’affinité pour phase lipidique)
Polymorphisme cristallin?
Habilité d’une molécule à se cristalliser en des cristaux différents
Impact du polymorphisme cristallin sur les propriétés?
Impact sur la solubilité, la stabilité et ses propriétés de formulation (ex: forme très cristalline = très stable mais moins biodisponible)
Facteurs influençant les phases Pk(ADME) d’un médicament?
1-Propriétés physico-chimiques
2-Considérations physiologiques de l’individu
Considérations physiologiques?
- composition de la membrane
- Mécanisme de transport
- Surface de contact
- Temps de contact
- Vascularisation
- Gradient de pH
Avantages et désavantages de l’administration intraveineuse(IV)?
A
-Voie d’action rapide
-Injection directement dans le sang, donc évite le premier passage entérique(intestin) et hépatique(foie) = biodisponibilité est maximale
-la quantité administrée est contrôlée et mesurée
D
-Cette méthode est invasive, il faut atteindre une veine
-Nécessite matériel (seringue, perfuseurs, pompes)
-Il faut un personnel qualité
-La qualité de l’injection dépend de l’état du patient
Critères pour absorption orales bouche?
- Peuvent se dissoudre rapidement
- peuvent traverser la muqueuse buccale et avoir directement accès à la circulation systémique
Avantages absorption bouche
- Est absorbé rapidement et se rend vite au site d’action
- Le médicament évite de passer par le foie
Peut-il y avoir absorption au niveau de l’estomac?
Oui car c’est un organe très vascularisé et son épithélium est compatible avec l’absorption, MAIS CE N’EST PAS LE SITE D’ABSORBTION PRINCIPALE
Site d’absorption principale des médicaments orales?
Intestin grêle à cause des villis qui augmentent la surface de contact, il y a capillaires sanguins+ lympatiques dans ces derniers
Avantage de l’administration intrarectale ?
- le produit actif est absorbé par la muqueuse du rectum qui est très riche en vaisseaux sanguns
- permet d’éviter les enzymes gastriques et son milieu acide
- ne passe pas par le foie
- avantage d’être utilisable chez les patients ne pouvant pas avaler
Avantages/Désavantages administration sous-cutanée?
A -quantité précise qui est injectée -permets d'injectéer des formes retard -rapidité d'action intermédiaire D -la résorption du produit actif est dépendante de la vascularisation
Avantages/Désavantages administration intramusculaire?
A -quantité précise qui est injectée -possibilité d'injecté des solutions non miscibles ou des suspensions -peut injecter des préparations retard -rapidité d'action est intermédiaire D -voie invasive et est douloureuse -difficulté de résorption -volume injecté est limité
Avantages/Désavantages administration voie pulmonaire?
A
-Action directe sans passage a niveau systémique
-administrer médicament à action générale comme anesthésiques volatils
D
-Demande aptitudes particulières de la part du patient
-Risque d’infection
-Efficacité variable en fct de stade du patient
Def absorption
Passage du médicament du site d’absorption à la circulation systémique
Trois groupes principaux de mécanisme de transport pour les membranes?
1-transport passif(diffusion simple/facilitée)
2-Transport actif
3-Transport vésiculaire
Diffusion passive ? et Loi de Fick?
-plus férquente
-sans énergie
-non saturable
-non spécifique
-suit la loi de Fick=selon un gradient de concentration (osmose)
Flux = (C1-C2) x (surface x coefficients de diffusion)/
épaisseurs de la membrane
Diffusion facilitée?
- selon un gradient (loi de Fick)
- Protéine de transport
- Sans énergie
- saturable
- spécifique
- compétition
Transport actif
- contre gradient
- saturable
- énergie
- compétition
- spécifique
Transport vésiculaire:
- endocytose
- exocytose
- molécule incapable de passer membrane
Que représente l’ASC des graphique concentration plasmatique vs temps?
L’exposition globale de médicament dans l’organisme
Biodisponibilité (F) ?
Une fraction du PA peut être métabolisié , donc F représente la fraction qui va y échapper et atteint la circulation systémique
Endroit de perte en biodisponibilité ?
1-Intestin (élimination présystémiques intestinales)
2- Dans le foie
Comment calculons nous F absolue?
rapport entre l’aire sous la courbe de extraveineuse/ aire sous la courbe de intraveineuse. Concentration plasmatique vs temps
Comment calculons nous F relative ?
On prend la voie extravasculaire comme voie de référence. Exemple ASC gel/ASC comprimé
Que signifie MEC?
minimal concentration effective
Pourquoi les molécules ionisé/ hydrosolubles ne passent pas à travers le système nerveux centrale ?
Car il y a une jonction serrées à résistance électrique élevé entre les cellules endothéliales
Quels sont les 4 groupes de tissus et comment varie leur irrigation sanguine ?
1- Très vascularisés = coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines (diffusion rapide)
2-moins vascularisé = peaus et muscles squelletiques (distribution plus lente (heures)
3- Peu vascularisé = tissu adipeux (diffusion très lente )
4- Vascularisation négligeable =os, dents, tendons, ligaments, artillages
Facteurs physiopathologiques qui influencent la distribution?
1- Fcteurs vasculaires (débits sanguins locaux, perméabilité endothéliale)
2- Volumes liquidiens (age, état hydratation)
3-Proportion masse maigre(tissu adipenx, age, obésité)
4- Hémodynamie (insuffisance cardiaque chronique, état de choc)
Protéines plasmatiques qui sont impliquées dans la fixation des médicaments?
Empêche la liaison cible et molécule, il faut que cette liaison soit faible
albumine, alpha glycoprotéine acide, lipoprotéines, gamma globuline
Quel est le volume de distribution Vd?
volume fictif dans lequel se distribue une quantité de médicaments Q pout être en équilibre avec la concentration plasmatique
Vd= quantité médicament dans organisme/concentration plasmatique
PLus Vd est grand ?
PLus le médicament se stocke dans les tissus ( Vd supérieur a 2 = stockage dans les tissus)
quels sont les 3 types de métabolites?
1-pharmacologiquement actifs ( pro-médicaments)
2-métabolites inactifs
3-métabolites toxiques
Quels sont les hépatocytes responsable de la cération de métabolites dans le foie?
p450
Objectifs du p450
formation de produits hydrosolubles facilement éliminés par les urines, bile, salive et sueur
Quels sont les types de biotransformations d’un médicament?
phase 1=oxydation,red, hydrolyse (ajout /modif d’un groupement fonctionnel)
phase 2=conjugaison( formation liaison covalentes entre fct du médicament et une molécule endogène )
Reactions phase I
oxydation,reduction et hydrolyse
Reactions phase II
Glucuronidation, sulphoconjuhuaison, acétylation, conjugaison glutathione et méthylation
Pk connaitre la biotransformation du médicament?
1- Interactions médicamentauses des métabolites
2- Susceptibilité génétique
Est t-il possible d’augmenter ou réduire la synthèse de P450 ?
OUI
Pharmacogénétique ?
Étudie la variabilité génétique dans la réponse au médicaments
Pk il y a variabilité génétique ?
Certaines enzymes des voies de métabolisme du médicament sont
soumises à des polymorphismes génétiques qui peuvent modifier leur activité
métabolique.
Ou sont éliminés les molécules hydrophobes et hydrophiles ?
Hydrophobes= passe par le foie qui devient hydrophiles et éliminés par les reins Hydrophiles= éliminés par les reins
Qu’est-ce que le coefficient d’extraction(E) ?
fraction du flux sanguin traversant cet organe et qui est complètement épuré du médicament. On veut savoir la concentration qui ressort de l’organe
Qu’est-ce que la clairance (C)?
Quantifie le processus d’élimination, plus C est grand plus il y a clairance! Correspond à la quantité de sang qui traverse un organe et qui est totalement débarassé du médicament par unité de temps
Formule mathématique de la clairance?
CL=QXE=QX(Centré-Csortie/Centré)
Q =débit sanguin
E=Coefficient d’extraction de l’organe
Clairance débit-dépendante?
lorsque clairance hépatique est proche du débit sanguin (E plus grand que 0,7)
Indépendante du débit sanguin = (e plus petit que 0,3)
Trois mécanismes qui déterminent l’excrétion rénales des médicaments?
1- filtration glomérulaire
2-la sécrétion tubulaire
3-Réabsorption tubulaire
Demi-vie d’élimination (t1/2)?
t1/2= ln2 x Vd/Cl totale
Utilité de Pk?
Déterminer la posologie
Adapter la posologie selon le patient
Éviter les interactions potentielles avec les médiacements
Choisir le médicament adéquat
Que regardons nous en préclinique ? Animaux et in vitro
toxicocinétique chez l’animal
Identification voie d’élimination
Identification métabolites
Détermination ratio sang/plasma
Que regardons nous en phase 1? Volontaires sains
Etudes Pk dose unique recherche dose max toléré
Étude intraveineuse pour déterminer la biodisponibilité (F)
Phases 2 et 3 ?
Chez les individus malades
