De la cible au médicament Flashcards
3 niveaux pour la découverte médicament
- Recherche fondamentale (université)
- Recherche translationelle (industrie)
- Recherche Clinique (professeur, medecin)
Les étapes de la découverte
concepte thérapeutique-) target selection -) target validation-) lead finding-) lead optimisation -) precilinal development-) clinical development -) Regulatory development
Comment était découvert les médicaments il y a très longtemps ?
Avec des essais erreur sur des changements symptomatiques. Il faut que la substance agisse dans un espace temps très court. Il s’agit d’essai erreur et de chance
Quels sont les deux industries qui se sont rejoind en 1860-80 pour former l’industrie pharmaceutique et quels étaient leur spécialité?
Apoticaire -) connaisse des recettes medecinales
Industries colorants-) spécialisé dans l’extraction des composés naturels
Qui a énoncé le concept de molécule et de récepteur?
Paul Ehrlich
Pharmacophore? Définit par Ehrlich
La plus petite composante structurale responsable de l’effet pharmacologique d’une molécule
Qu’elle thérapie a développé Ehrlich?
La chimiothérapie avec ;e Salvarsan.
Que traite le Salvarsan?
Les infections aux trypanosomes (maladie du sommeil) et à la syphilis
Qu’elles sont les avancés au 19e siècle pour la chimie?
1-Méthodes de purification 2-Molarité 3-Théories Acides et Bases 4-Découverte structure des aromatiques 5- Aniline qui est utilisé dans les médicaments
Examples de médiments avec l’aniline?
Les sulfanilamides=créait de l’hypoglycimie aux patients
Qu’a apporté Raymond Alquist?
Classification des sous-types de récepteur.
(Une hormone peut éliciter des effets multiples sur un organe/cellule en agissant sur
plusieurs sous-types de récepteurs)
Qu’a apporté Sir James Black?
Développe des médicaments sélectifs contre les recepteurs
Ex. propranolol * antagosnite B-adrénergique)
Cimétidine (antagoniste H2 de l’hisamine)
Qu’a apporté Watson et Francis:
Structure ADN et clonage
Qu’est qu’une cible thérapeutique?
Entité moléculaire importante pour un processus pathologique et dont l’activité peut être modulée à l’aide d’une molécule chimique ou biologique
2 types de cibles thérapeutiques?
Cible causale: à l'origine de la pathologie (ex. la sous-unité 23s de l'ARN r du H. Pylori) Cible accessoire(non causale): nécessaire au developpement du syndrome (ex. Récepteur H2 de l'histamine, pompe proton, acide gastrique)
Comment valide t-on une cible?
Manipulation génomique (expression/structure/activité d’un gène ou d’une protéine et on regarde le résultat sur le phénotype)
Trois critères pour valider une cible causale? (Koch)
1-l’altération est-elle présente au bon endroit, au bon moment chez l’individu malade?
2-l’introduction de l’altération cause-t-elle un induction de la maladie?
3- Le retrait de l’altération entraine-telle la prévention/guérison?
2 stratégies de découverte de médicaments?
1) Basée sur le phénotype (on identifie une molécule avec le potentiel thérapeutique, observation d’effets secondaire) et ensuite on identifie la cible et le mécanisme d’action
2) Basée sur la cible (Étudie l la physiologie, la pathologie, la génétique pour identifier le mécanisme ensuite la cible est connu et on cherche une molécule qui la module.)
Def Puissance
Haute affinité de la molécule pour la cible (ordre de grandeur 10 nM)
Def Sélectivité
Interaction avec une cble précise et interaction minimale avec cible apparentées
Les trois spécialistes importants dans la fabrication médicaments
Biologiste, pharmacologue et chimiste
Pk ? ADME?
pharmacocinétique, l’étude de l’administré,distribué, métabolisé et l’Éliminé
PD?
pharmacodynamique= affinité et sélectivité
4 propriétés a optimisée
Chimiques,physiologiques,pharmacocinétique et cliniques
Mécanismes de toxicité
1- via cible primaire=associé à l’effet thérapeutique, entraine une toxicité limitant la dose
2-via une ou plusieurs cibles secondaires (problème de sélectivité)
3-Via réactivité chimique non-spécifique
CLp?
Clairence plasmatique = si trop élevé il faut en donner beaucoup
Ic50
la concentration où 50 pourcent d’inhibition
F%
le pourcentage de molécule qui se rend au sang
hERG IP?
Enzyme vital que l’on doit être non sélectif
cytochrome?
P450 qui décompose molécule hydrophobe dans le foie
