Inlagringssjukdomar Flashcards
På vilka två ställen kan inlagringssjukdomar ske?
- Kan primärt ske intracellulärt i cytoplasman (ofta i lysosomer) eller extracellulärt
Vilka ämnen kan inlagras (patologiskt) i kroppen?
- normalt förekommande ämnen (vatten, elektrolyter, lipider, proteiner, kolhydrater)
- abnorma ämnen som kan vara exogena (mineraler, infektiösa agens)
- endogena (förändrade pga. defekt syntes eller metabolism)
- ämnen med distinkt färg (pigment)
Vilka mekanismer är det som gör att patologisk inlagring sker?
- Lika varierade som de ämnen som ansamlas
- a) Ett normalt endogent ämne som produceras i normal eller förhöjd omfattning, där cellen är oförmögen att metabolisera eller utsöndra ämnet tillräckligt snabbt
- b) Ämnet ansamlas pga. en genetisk eller förvärvad defekt i dess intracellulära metabolism, transport eller utsöndring.
- c) Ett kroppsfrämmande ämne ansamlas eftersom cellen vare sig kan metabolisera eller utsöndra det.
Vad är amyloidos (definition)?
- Tillstånd associerad med genetiska och inflammatoriska sjukdomar där felvikta små proteiner (olösligt) aggregerar till fibriller med beta-plated sheet struktur som lagras in extracellulärt (oftast) och tillfogar skada på vävnad och/eller funktionalitet
- Färgas med Kongo
Hur agerar amyloidos?
- Agerar progressivt och utsätter omkringliggande vävnad för tryckatrofi. Över tid omsluter de celler som också dör
Fibrillsättningarna vid amyloidos binder varianter av proteoglycaner/glycosaminoglycaner (heparan och sulfat) och även?
- Plasmaproteiner (serum amyloid P (SAP/P-component)
Vilket ursprung har Amyloid med AL (amyloid light chain)-protein?
- Produceras från fria Ig light chains (Kappa eller Lambda) och/eller aminoterminala fragment av light chains som kommer från plasmaceller (B-celler) och depositionen är associerad med plasmacelltumörer
Vilket ursprung har AA (amyloid-associerad)-protein?
- AA består av 76 aminosyror och är en protealysprodukt av
- ett icke Ig-protein som syntetiseras i lever kallad SSA och cirkulerar i blodet bundet till hög densitets lipoproteiner. Ökar som svar på inflammatoriska tillstånd vid akutfastillståndet
- Finns ofta vid kroniska inflammationer och kallas därför för sekundär amyloidos
Vilket ursprung har amyloidos beroende på transtyretin (TTR)?
- Protein som transporterar tyroxin och retinol
- Autosomalt dominant
- Genom mutationer kan denna tappa sin tetramerform och bilda monomer vilket ger lägre stabilitet än vanliga TTR, denna sjukdom kallas för ATTR och är särskilt vanlig i Sverige (kallas Skellefteåsjukan), 8000 anlagsbärare i Sverige, symptom vid 50 år som visar som nedsatt kännsel i fötter, underben, händer och som sprider sig upp genom händer/armar. Gångförmåga blir nedsatt. Symptom från urinblåsa, hjärta och GI-tract. Allvarlig prognos utan behandling (typ av mutation och ålder viktigt). Levertransplantation är alternativ liksom läkemedel som stabiliserar monomeren
- Hör till gruppen hereditära sjukdoma
Vad är patogenesen bakom ansamlingen av proteiner vid amyloidos (övergripande kring proteiner osv)?
- Aggregering kommer av
- Normala proteiner som har tendenser att vikas felaktigt och sedan forma fibriller när de syntetiseras i större mängder
- Mutanta proteiner med samma egenskaper som ovan
- Defekt protealys av proteiner extracellulärt
Hur degraderas vanligtvis felaktigt vikt protein?
I proteasom eller extracellulärt av makrofag
Vilka olika klasser av amyloidos finns?
- Inlagringen kan vara systemisk/generell eller lokal till ett organ (t ex hjärnan genom Alzheimers sjukdom)
- Systemisk räknas till primär om plasmaceller är utgångspunkten alternativt sekundär till t ex underliggande inflammatoriska eller vävnadsdestruktiva sjukdomar
- En egen kategori utgör också hereditär amyloidos
Vad innebär en primär amyloidos (utförligt)?
- Vanligast
- Oftast systemisk
- AL-protein
- Etiologi: orsakas av klonal proliferation av plasmaceller som syntetiserar Ig som är benägen forma amyloid
- Ett exempel är multipelt myelom där plasmacellstumörer som syntetiserar större mängder Ig och fria oparade Kappa eller Lambda-light chains (Bence-Jones protein) vilka kan ses i serum och urin och även då inlagrat som amyloid. De flesta med denna sjukdom utvecklar dock inte amyloidos. Troligen beror detta på skillnader i light chains aminosyrasekvens
- De flesta med AL-amyloidos har heller inte B-cells neoplasmi även om de flesta uppvisar ökning av B-celler i benmärg
Vad innebär reaktiv systemisk amyloidos (utförligt)?
- Systemisk
- AA-protein
- Sekundär till underliggande inflammatorisk sjukdom som
- t ex reumatid artrit, Chrons sjukdom, Bechterews sjukdom och ulcerös kolit. Liten procent får det.
- Även vanligt hos heroinmissbrukare, där kroniska hudinfektioner efter intravenös administrering uppkommer
- Tumörsjukdomar
- Lever stimuleras av cytokiner (IL-6, IL-1) att bilda SAA, långvarig inflammation ger därför långvarigt ökad SAA, detta är inte hela förklaringen, två möjligheter finns
- Vanligtvis degraderas denna av ett enzym till lösbara delar, men enzymet har en defekt så att AA som är olösligt bildas
- Alternativt är en abnormitet hos SAA ärftligt och gör att makrofager inte kan bryta ned det
Var i kroppen lagras ämnen oftast in vid amylodios? Hur hittas det?
- Ses i flertalet vävnader och organ och hittas kliniskt genom morfologin av strukturen (biopsi)
- Primär variant finns oftare i hjärta, GI-tract, respiratorisk tract, perifera nerver, hud och tunga
- Njure dock vanligast överlag
- Vid variant med plasmacellsproliferation finns de ofta vaskulärt
Hur kan vi genom biopsin konstatera att det rör sig om amyloidos?
- Kan färgas in med eosin och hematoxylin och ses i ljusmikroskop där amyloiden ses som eosinofilt hyalin extracellulärt och nära basalmembran (krävs ytterligare histokemiska metoder för att särskilja från ex fysiologiskt hyalin som kollagen, t ex genom kongo som ger röd/rosa infärgning i vanligt ljus men tydligt äppelgrön vid polariserad mikroskopi
Vad visar bilderna?
Vad visar bilden?
Vad visar bilen?
Fettlever
Vad visar bilden?
α-1-antitrypsinbrist
- Sjukdom där protein viks fel vilket ger bristfällig sekretion av α-1-antitrypsin i serum och istället inlagring vilket kan ses på bilden (EDIT)
- Konsekvens blir utöver inlagring av det felveckade proteinet i lever (leverskada) lungemfysem på grund av ökad elastasaktivitet (kommer från döda neutrofiler) som annars bryts ner av enzymet
Vad visar bilden?
Bilden visar inlagring av glukosylceramid i fagocyter (Gaucherceller) vid Gauchers sjukdom
Nämn ett par entracellelära ackumuleringar som kan ske och dess följder övergripligt
Antrakos - alla i stadsmijö drabbas, makrofager kan äta upp och sedan vandra till lymfkörtel - ofarligt
Kisel (stendam)/asbest, vävnadsretande och leder till kronisk inflammation
Silverackulumering - när pat. brukar silver som ögondroppar eller som tillskott, då oxiderar det och huden kan bli blå
