immunologia Flashcards

Question 1

Q

definició d’immunitat

Answer

A

estat de resistència o protecció contra malalties infeccioses i no infeccioses. Ve del llatí “immunis”, que vol dir exempt.

Question 2

Q

definició d’immunologia

Answer

A

ciència que estudia els mecanismes moleculars i cel·lulars implicats en la defensa de l’organisme contra agressions externes (micoorganismes patògens p.ex) o internes (p. ex càncer)

Question 3

Q

definició de sistema immunitari

Answer

A

conjunt de teixits, cèl·lules i molècules que ens donen la resistència enfront agressions (sistema d’homeostasi general de l’individu que vetlla per la seva integritat). Disseminat però tot reunit=tamany del cervell

Question 4

Q

definició d’antígen

Answer

A

qualsevol substància reconeguda específicament pel sistema immunitari mitjançant receptors específics d’antígens

Question 5

Q

funcions/importància del sistema immunitari

Answer

A

defensa contra infeccions (deficiència augmenta la susceptibilitat de patir infeccions com SIDA, vacunació estimula el sistema immunitari protegint-nos)
defensa contra tumors (immunoteràpia del càncer)
rebuig d’empelts de teixits i proteïnes exògenes (barrera per als transplantaments i les teràpies biològiques i gèniques)
font d’eines altament específiques per detectar qualsevol classe de molècula (com antisèrums poli o monoclonals) (utilització en assaigs diagnòstics del lab com test d’embaràs i a la recerca biomèdica i en teràpies biològiques).

Question 6

Q

premi nobel 1901, E von Behring

Answer

A

antitoxines en el sèrum

Question 7

Q

premi nobel 1905, R. Koch

Answer

A

immunitat cel·lular/tuberculosi

Question 8

Q

PN 1908, E. Metchnikoff i P. Ehrlich

Answer

A

fagocitosi i immunitat cel·lular/antitoxines i immunitat humoral

Question 9

Q

PN 1913 C. Richet

Answer

A

anafilaxi

Question 10

Q

PN 1930 K. LANDSTEINER

Answer

A

grups sanguinis

Question 11

Q

PN 1919 J. BORDET

Answer

A

bacteriolisi pel complement

Question 12

Q

PN 1951 M. THEILER

Answer

A

vacuna febre groga

Question 13

Q

PN 1960 F.M. BURNET I P. MEDAWAR

Answer

A

Selecció clonal i tolerància adquirida

Question 14

Q

PN 1972 R.R. PORTER I G.M. EDELMAN

Answer

A

estructura química dels anticossos

Question 15

Q

PN 1977 R.R. YALOW

Answer

A

RADIOIMMUNOASSAIG

Question 16

Q

PN 1980 G. SNELL, J.DAUSSET I B.BENACERRAF

Answer

A

complex major d’histocompatibilitat

Question 17

Q

PN 1984 C. MILSTEIN, G.KÖHLER I N.JERNE

Answer

A

anticossos monoclonals i teoria de regulació idiotípica

Question 18

Q

PN 1987 S. TONEGAWA

Answer

A

reordenament dels gens d’immunoglobulines

Question 19

Q

PN 1990 E.D. THOMAS I J.E. MURRAY

Answer

A

immunologia del transplantament

Question 20

Q

PN 1996 P.C. DOHERTY I R.M. ZINKERNAGEL

Answer

A

restricció MHC de la resposta dels LT

Question 21

Q

PN 2002 S. BRENER, R. HORVITZ I J. SULSTON

Answer

A

control genètic de la mort cel·lular programada (apoptosi)

Question 22

Q

PN 2008 F. BARRÉ-SINOUSSI I L.MONTAINGNIER

Answer

A

descobriment virus de l’immunodeficiència humana, VIH

Question 23

Q

PN 2011 R. STEINMAN, J. HOFFMANN I B. BEUTLER

Answer

A

cèl·lules dendrítiques, immunitat innata, toll-like receptors

Question 24

Q

PN 2018 J.P. ALLISON, T. HONJO

Answer

A

immunoteràpia del càncer amb anti-CTL1-4 i anti-PD-1

Question 25

Q

efectivitat vacunació: Edward Jenner 1796

Answer

A

va sistematitzar la vacunació a partir de mostres de pústules bovines, 1r pacient=James Phipps. Vacuna realment inventada per xinesos-> “allò que mata, salva”.

Question 26

Q

Francisco Balmis 1806

Answer

A

va aconseguir que tothom es vacunés de la verola, erradicació verola 1979

Question 27

Q

Erradicació de malalties USA

Answer

A

2004, 0 casos de diftèria i polio i reducció amb molta eficàcia de les altres (sarampió, parotiditis, tosferina, rubeola, tetanus, grip B, hepatitis B la pitjor)

Question 28

Q

evolució i immunitat

Answer

A

sistema immunitari actual és el fruit de mutacions espontànies-> avantatges contra patògens-> selecció dels sistemes immunitaris més adaptats. S.I. actual és el resultat de la coevolució dels patògens amb els humans en funció del tipus (virus, bacteris…), habitat i via d’entrada.

Question 29

Q

tipus d’immunitat: immunitat innata (introducció)

Answer

A

ràpida (min, h)
no té memòria ni canvia amb el temps
inespecífica
a tots els animals i plantes
la + antiga filogenèticament
PRIMERA LÍNEA DE CONTACTA, PROTECCIÓ INICIAL SENSE NECESSITAT DE CONTACTE PREVI AMB L’AG

Question 30

Q

tipus d’immunitat: immunitat adquirida (introducció)

Answer

A

lenta (dies)
millora qualitativa i quantitativament amb contactes successius amb l’Ag
específica
només en vertebrats mandibulats (limfòcits disseminats i ac), mamífers i ocells tb tenim ganglis limfàtics.

Question 31

Q

relació resposta innata-adquirida

Answer

A

la resposta innata (p.ex fagòcits) activa la resposta adquirida a través d’un feedback positiu i després l’immunitat adaptativa (LT o LB) potencien les respotes innates.

Question 32

Q

elements de la immunitat innata

Answer

A

-barreres fisicoquímiques
-cels fagocítiques: macrofags, granulòcits i dendrítiques mieloides
-cels citotòxiques (limfòcits NK)
-mastòcits i eosinòfils
-sistema complement
-sistema de coagulació
-citocines com IFN alfa
-quimiocines IL-8
-proteïnes de fase aguda
-pèptids antimicrobians
-enzims proteolítics

Question 33

Q

elements de la immunitat adquirida

Answer

A

-limfòcits B->anticossos
-limfòcits T->citocines i citotoxicitat
-cels presentadores d’antigen (APC)

Question 34

Q

immunitat en organismes invertebrats

Answer

A

protozous, esponges, anèlids i artròpodes. tenen només fagòcits (anèlids tb limfòcits NK).

Question 35

Q

immunitat en organismes vertebrats

Answer

A

elasmobranquis, teleosteos, anfibios, reptiles, pàjaros y mamíferos.
tenen fagòcits, limfòcits NK, LB i LT i anticossos.
A més, ocells i mamífers tenen ganglis limfàtics.
Cada espècie presenta diferents anticossos.
elasmobranquis (IgM), teleosteos(IgM), anfibios(2 o 3 classes), reptiles(3), pàjaros(3) y mamíferos(7 o 8).

Question 36

Q

resposta immunitaria=inflamació

Answer

A

agressió externa/interna -> activació sistema innat (complement, mastòcits, macròfags) -> inflamació (alliberació al medi d’amines vasoactives, citocines, quimiocines…)-> vasodilatació, augment permeabilitat capilar i augment molècules d’adhesió de l’endoteli -> migració dels leucòcits a la zona de la lesió, extravasació de proteïnes sèriques (complement, anticossos) ACTIVACIÓ SISTEMA ADAPTATIU

Question 37

Q

immunopatologia: excés de funció

Answer

A

reaccións d’hipersensibilitat (al·lèrgia)

Question 38

Q

immunopatologia: defecte de funció

Answer

A

immunodeficiències (faciliten l’aparició d’infeccions, càncer) i autoimmunes (manca de mediadors que eviten que s’activi la resposta immunitaria, tot hi hacer una sobreactivació del sistema immunitari)

Question 39

Q

tipus de components de la immunitat innata

Answer

A

Ø Cel·lulars: Són les barreres epitelials, els endotelis, cels fagocítiques (neutròfils, macròfags i cels dendrítiques mieloides), els limfòcits NK (natural killer) i els mastòcits.
Ø Humorals: Sistema del complement, sistema de coagulació, citocines, quimiocines, proteïnes de fase aguda, enzims proteolítics i pèptids antimicrobians.

Question 40

Q

Cel1. Barreres cutani-mucoses

Answer

A

IMMUNITAT INNATA
Primera protecció contra els patògens, suposen una barrera física que ofereix resistència mecànica gràcies a les unions cel·lulars entre les cels epitelials. No només estem parlant de la pell sino també de les membranes mucoses (epiteli intestinal, respiratori…).

intervenen en la immunitat de forma passiva perquè:
Ø No deixen passar els antigens per les unions oclusives entre les cels i els cilis que moltes presenten
(defensa física).
Ø Moltes vegades existeix un flux d’aire, fluid o mucus a la part apical de l’epiteli que dificulta que els patogens puguin entrar a l’interior de l’organisme (defensa física).
Ø Síntesi de forma normal de lisozima (saliva, suor, llàgrimes), pepsina (estómac) i pH baix (estómac) que dificulta la supervivència dels patògens (defensa tipus químic). La temperatura de l’interior del cos també dificulta la supervivència de patògens i més encara durant la febre.

Tot i així no podem dir que el seu rol sigui passiu perquè quan entren en contacte amb patògens adapten un paper molt actiu i sintetitzen components que intervenen en defensa de tipus químic. Són:
Ø Citocines inflamatòries: Com són els interferons tipus I (IFNa, IFNb), les interleucines IL-1 o IL-6, el factor de necrosi tumoral a (TNFa)…
Ø Quimiocines: Atrauen els leucòcits al punt on es sintetitzen perquè s’expandeixen des d’allà en forma de gradient que atreu limfòcits… Un exemple és IL-8.
Ø Pèptids antimicrobians: Destaquem les defensines, les catelicidines i les criptidines.

Question 41

Q

al voltant dels epitelis trobem cels que intervenen en la immunitat innata, com:

Answer

A

IMMUNITAT INNATA
Ø Limfòcits intraepitelials de tipus innat: Es troben entre les cels epitelials i són limfòcits natural killer
(NKT), Tgd o els innate lymphoid cells (ILC).
Ø Flora microbiana: Ocupa espai sobre l’epiteli i absorbeix nutrients. Això suposa una competició contra els patògens que intenten unir-se, dificultant el seu creixement i unió a l’epiteli. Aquesta flora també és capaç de produir pèptids antimicrobians i per tant també intervé en la defensa de tipus químic. Per tant, la fora forma part del sistema immunològic innat i és important preservar-la.

NOTA: Durant el tractament amb antibiòtics es produeix la mort de gran part de la flora microbiana i això pot afavorir l’aparició d’infeccions. És típic en aquest cas l’aparició d’un bacteri anomenat Clostridium difficile que causa diarrea i destrueix els enteròcits, de manera que els neutròfils, eritròcits… passaran a l’intestí, tal i com apareix a la foto.

Question 42

Q

Cel2. Fagòcits:

Answer

A

IMMUNITAT INNATA
E.Metchnikoff al 1908 el Premi Nobel pel seu descobriment. La seva funció és endocitar i així destruir microorganismes i agents estranys, en aquest cas de forma inespecífica. Tenim dos tipus de cels fagocítiques:
* Granulòcits polimorfonuclears neutròfils: Només els neutròfils, la resta de granulòcits (eosinòfils i basòfils) no intervenen en aquest tipus de defensa.
* Macròfags (són monòcits diferenciats), monòcits i cels dendrítiques immadures
Quan endociten un patogen secreten interleucines i altres pèptids que intervenen en defensa química
(citocines).

Question 43

Q

Cel3. Natural Killers:

Answer

A

IMMUNITAT INNATA
limfòcits grans granulars/LGL, com cèl·lula citocida o com NK.
Es tracta d’un tipus de limfòcit que participa en la resposta innata. Tenen grànuls en el seu citoplasma de subs citotòxiques que quan s’alliberen destrueixen cels estranyes, sigui perquè estiguin infectades, malignitzades o perquè pertanyin a un altre individu. Tractarem aquest tipus cel·lular en detall a una altra classe.

Question 44

Q

Cel4. Mastòcits

Answer

A

IMMUNITATA INNATA
cels cebades. S’assemblen als basòfils i també tenen un origen mieloide, però tenen un origen independent al dels granulòcits (basòfils, eosinòfils i neutròfils).
Són les cels per excel·lència de la inflamació, perquè estan “cebades” de grànuls plens de subs que alliberen quan són activats. Trobem que alliberen 3 tipus de subs:
Ø Vasoactives: com histamina, heparina, serotonina
Ø Mediadors de la inflamació: com prostaglandines i citocines Ø Quimiocines

Question 45

Q

Hum1. Sistema complement:

Answer

A

IMMUNITAT INNATA
La seva funció és activar-se vers la presència d’un patogen. En aquest moment destrueix per lisi els patògens de forma directa, i a continuació allibera fragments proteics (propis) que és el que es coneix com a complement.
Aquest complement permet l’opsonització, procés que es basa en cobrir les superfícies del patogen per tal de facilitar la seva fagocitació.

Alguns d’aquests fragments proteics també tenen funció de quimiotaxis (atreuen cels fagocítiques), i s’anomenen anafilotoxines.
Treballarem aquest sistema més endavant.

Question 46

Q

Hum2: Sistema coagulació:

Answer

A

IMMUNITAT INNATA

Question 47

Q

Hum3. Citocines i quimiocines:

Answer

A

IMMUNITAT INNATA
Glicoproteïnes que gràcies a la seva petita mida poden difondre fàcilment i allunyar-se del punt en què es sintetitzen per tal d’activar la resposta immunitària adaptativa. Com hem vist poden ser sintetitzades per diferents tipus cel·lulars.
Les quimiocines generen un gradient que permet la migració de neutròfils per atracció cap a la zona del patògen. Són exemples l’IL-8 i el MCP-1.
D’altra banda les citocines promouen diferents funcions:
Ø Activació de la inflamació i promoure síntesi de proteïnes de fase aguda (IL-1, IL-6, TNFa)
Ø Diferenciació de les cels de la resposta adaptativa (IL-12, IL-18)
Ø Activació de la medul·la òssia per a formar noves cels immunitàries i sanguínies (G-CSF, M-CSF…) Ø Inhibició de la inflamació per evitar danys excessius (són l’IL10 i el TGFb)

Question 48

Q

Hum4. Proteïnes o reactants de fase aguda:

Answer

A

IMMUNITAT INNATA
Són proteïnes que es sintetitzen en els hepatòcits i en estat normal són indetectables, però la seva concentració en sang augmenta a vegades exponencialment de forma ràpida (hores màxim, 6-48h) davant la presència de patògens per la senyalització conjunta de IL-6, IL-1 i TNFa. Les seves funcions poden ser:
Ø Funció microbiostàtica (aturen creixement patogen) i/o microbicida (maten el patogen). Un exemple de subst microbicida és la fosfolipasa A2.
Ø Protecció de l’organisme durant la inflamació: a1-antitripsina inhibeix les proteases. (dèficit->mucoviscidosis) La seva manca s’ha relacionat amb fibrosi quística, i aquesta falta provoca danys irreparables en l’arbre bronquial durant la inflamació. La ceruloplasmina és un altre exemple, antioxidant.
Ø Components del complement: factor B, C3, C5 (convertases, degraden C3 i C5 en fragments opsonitzants).
Ø Pèptids que participen en l’activació del component i promouen fagocitosi
Ø Factors de coagulació: com són el fibrinogen, la protrombina i el plasminogen. Participen en el sistema de coagulació.

Question 49

Q

Especialització a l’immunitat innata:

Answer

A

Les respostes del sistema innat no seran iguals en funció de si estem actuant contra un virus, un bacteri o un virus, tot i que recordem que NO són respostes específiques. Aquesta especialització s’explica per la coevolució i la selecció dels individus amb millor sistema immunitari. Així:
Ø El complement és especialment eficaç contra bacteris, perquè afavoreixen la seva fagocitosi per opsonització.
Ø Les cels NK (interferons alfa i beta) són especialment eficaces contra virus, perquè eliminen les cels infectades.
Ø Eosinofils, basòfils i mastòcits sobretot paràsits.

Question 50

Q

Reconeixement a la immunitat innata:

Answer

A

Es deu gràcies a receptors que s’anomenen PRR (patern-recognition receptors). Estan codificats a la línia germinal i són gens que sempre estan actius. No són gens polimòrfics, de manera que tothom té els mateixos gens PRR.
Tenen una expressió no clonal, el que vol dir que són compartits per diferents cels del mateix tipus. Això vol dir que tots els macròfags tenen els mateixos PRR, mentre que si es tractés d’una expressió clonal, cada macròfag tindria un PRR específic. Es troben a dos llocs:
Ø Superfície cèl·lules: Permeten reconèixer de forma inespecífica patògens.
Ø Proteïnes solubles circulants: També poden actuar com a receptors unint-se als patògens.

Aquests receptors reconeixeran PAMPs (pathogen-associated molecular paterns), que són estructures dels microorganismes molt conservades i per tant presents a microorganismes diferents.
Són vitals per aquests patògens, de manera que la seva falta o alteració provoca que el patogen no sigui viable o molt menys virulent. És important que els PAMPs no es troben en les cels humanes, i per tant aquesta diana permet atacar microorganismes exclusivament. Per tant, molt difícilment els PRR participaran en respostes autoimmunes.
Cal destacar que existeix un altre concepte més general, les MAMPs (microorganism-associated molecular patern) que fa referència a la mateixa idea però no només referint-se a aquestes estructures dels patògens sinó també d’altres microorganismes no patogènics com la flora.

Exemples de PAMP’s: lipopolisacàrids dels bacteris gram negatiu, peptidglicà i àcid lipoteicoic dels gram positiu, manans i betaglicans dels fongs, RNA víric dels virus i quitines de la cutícula als paràsits.

Avui dia sabem que els PRRs a més de detectar PAMPs o MAPs poden detectar molècules pròpies que s’alliberen davant de danys al propi organisme, que s’anomenen DAMPs. Aquestes són indicadors d’estrès i dany tissular.
Tant quan s’uneixen a MAPs com quan s’uneixen a DAMPs, els PRR iniciaran una resposta inflamatòria.

Question 51

Q

exemple de reconeixement a la immunitat innata

Answer

A

La manosa i el N-acetilglucosamina són dos monosacàrids que es troben a la superfície de molts bacteris de forma molt abundant, i per tant es poden considerar PAMPs. També els trobem a cels humanes, però en molta menys proporció i amb diferent orientació.
Tenim RPPs que detecten aquest PAMP distribuïts de forma no clonal a totes les cels d’un mateix llinatge, com bé podrien ser els macròfags.
Un RPP que reconeix tots dos PAMPs és el MBL (mannose binding lectin), que es fixa a aquests monosacàrids i en fer-ho activa el sistema del complement, que facilitarà la opsonització i inactivació del patogen i per tant la seva fagocitosi.
Com trobem molta menys manosa i N-acetilglucosamina a cels humanes i la que hi ha té una orientació diferent, és molt poc probable que el MBL s’activi en front cels humanes, mentre que sí que ho farà molt eficaçment davant d’aquests bacteris.

Question 52

Q

per què està mediada la immunitat adquirida/adaptativa

Answer

A

Està mediada per dos tipus de cels, els limfòcits T i B, que tenen receptors clonotípics, que vol dir que només es troba a un limfòcit i a la seva descendència (clona).
Són a més receptors específics per a un Ag. Aquests receptors són molt polimòrfics, de manera que són molt diferents de persona a persona, i entre cels, i no estan disponibles des de l’inici de la vida, sinó que s’han de generar per recombinació somàtica de diversos gens, mecanismes que només es poden donar als limfs.

Question 53

Q

quins dos tipus d’immunitat adquirida existeixen

Answer

A

Ø Humoral:Es van realitzar experiments en què es va veure que aquesta immunitat es podia transferir via humoral (sèrum) entre individus. Així, si agafem sèrum d’un individu immune i els transferim a un individu que no ha estat en contacte amb el patogen, aquest es torna immune. Avui dia sabem que aquest fet es dóna perquè estem transferint anticossos (Ac), i aquest sistema és especialment efectiu contra patògens que viuen al medi extracel·lular, com per exemple bacteris o les seves toxines.
Ø Cel·lular:A més, també es va veure en altres experiments que aquesta immunitat també es podia transferir mitjançant cels, que ara sabem que són els limfòcits T. Aquests són de dos tipus, els citotòxics (maten els patògens) i els helpers (secreten citocines que intervenen en la defensa). Aquest sistema és especialment efectiu contra patògens que viuen al medi intracel·lular, com poden ser els virus o bacteris intracel·lulars (on ac no poden entrar a la cèl·lula). També molt efectiu contra el càncer.

Tot i així, s’ha observat que la millor manera d’adquirir immunitat és mitjançant l’exposició activa al patogen, de manera que al cap d’uns dies acabarem obtenint immunitat. Aquest sistema és més efectiu perquè deixa memòria, de manera que quan ens tornem a exposar al patogen ja estarem protegits. És el que es dóna durant la vacunació o les infeccions naturals.
En canvi, en els experiments explicats abans mitjançant la transferència d’Ac o cels estem parlant d’una immunitat passiva, també específica pel patogen, però no deixarà memòria perquè l’Ag s’elimina molt ràpidament, de manera que quan l’individu s’exposi altre cop al patogen estarà indefens. Aquest tipus d’immunitat es dóna a través de la llet materna, de la transferència placentària o la seroteràpia (sèrums antitetànics, antiràbica, antidiftèria, que contenen Ac contra aquests patògens).

Així, si algú contrau la ràbia i li donem un sèrum antiràbic (conté anticossos contra el patogen de la ràbia) es curarà, però després l’haurem de vacunar per evitar que contragui la ràbia altre cop en el futur.

Question 54

Q

limfòcits (tema immunitat adquirida, tipus+mini introducció)

Answer

A

Els limfòcits B sintetitzen Ac que neutralitzen els patògens.
Els limfòcits T els dividim en 3 tipus:
Ø Helper: Quan es troben amb un Ag el
reconeixen, s’activen i comencen a produir citocines per a activar altres cels com els macròfags, les cels P, altres limfòcits, produir inflamació…
Ø Citotòxics: Maten cels infectades o cancerígenes de forma específica al detectar el seu Ag a la membrana d’aquetes cèl·lules.
Ø Reguladors: Quan s’activen suprimeixen la resposta immune per evitar que aquesta es sobreprodueixi.
Aquests limfòcits presenten a la seva membrana un receptor clonotípic (recordem que serà propi d’un únic limfòcit i serà específic per un Ag). Si un precursor de limfòcit es troba amb l’Ag pel qual presenta el seu receptor, aquest s’activarà i començarà a proliferar, formant una clona que tindrà el mateix receptor clonotípic, de manera que tindrem molts limfòcits que detecten l’Ag. Aquesta proliferació s’anomena expansió clonal.
Després de l’expansió, els limfòcits es diferencien per esdevenir B, T-helpers, T-citotòxics o T-reguladors, i finalment l’acció conjunta de tots ells (comptant també amb macròfags, complement…) aconseguirà eliminar l’Ag.
Recordem que teníem un altre tipus de limfòcit, els natural killer (NK). La principal diferència d’aquests és que no tenen receptors clonotípics, sinó que tenen PRRs, i per tant no són específics per un patogen en concret i no es considera que participin a la resposta adquirida sinó a la innata.

Question 55

Q

Fase de reconeixement dels limfòcits:

Answer

A

Tenim un limfòcit verge o naïve, limfòcit B o T que surt capacitat del timus (T) o la medul·la òssia (B). Que estigui capacitat vol dir que tenen un receptor clonotípic però mai s’ha trobat amb el seu Ag. A partir d’aquí, per a què es produeixi la seva activació i la seva clonació s’han de donar de forma consecutiva dues senyals de reconeixement:
1. El limfòcit reconeix l’Ag pel que presenta el seu receptor clonotípic. En aquest moment el limfòcit quedarà anèrgic, que vol dir que no estarà prou activat. Si no rep la segona senyal s’induirà apoptosi.
2. Per a completar el reconeixement caldrà una segona senyal que s’anomena coestimuladora que pot donar-se pel propi patogen, per elements que el propi patogen indueix o per altres cèl·lules (dendrítiques o limfòcits B per exemple).
Si es donen totes dues senyals començarà l’expansió clonal i la diferenciació, i podrà donar-se la resposta immune adaptativa. L’existència d’aquestes dues senyals s’explica evolutivament com a mecanisme que evita que el sistema immune s’activi enfront antígens propis i que la resposta es doni en el lloc apropiat (porta d’entrada o ganglis limfàtics).
Part dels limfòcits B i T que maduren després de donar-se les dues senyals esdevenen limfòcits B i T de memòria, que queden de forma inactiva i tenen una vida molt llarga, que pot durar la vida de la persona. Són aquests limfòcits de memòria els que romandran i permetran que en la segona, tercera… exposició al patogen hi hagi una resposta ràpida i altament efectiva.
La resta de limfòcits B i els T moriran per deprivació de l’estimulació antigènica, i per tant moriran en quant el patogen que reconeixen sigui eliminat.
Cal tenir en compte que les vacunes que es tornen a posar al cap d’uns anys no són perquè les cels de memòria hagin mort, sinó més aviat perquè el patogen contra el que ens han vacunat no ens ha generat prou memòria.

Question 56

Q

Resum de la resposta adaptativa:

Answer

A

Ø Primera senyal receptor clonotípic-Ag: El limfòcit queda anèrgic.
Ø Segona senyal receptor clonotípic-Ag: El limfòcit s’activa i comença a proliferar
Ø Expansió clonal: S’obté una clona, és a dir, moltíssimes còpies del limfòcit amb el mateix receptor
clonotípic.
Ø Diferenciació en els diferents tipus de limfòcits: Tindrem limfòcits B i T (helper, citotòxics i
reguladors) per una banda i per l’altre cèl·lules de memòria.
Ø Destrucció del patogen de forma conjunta: Participen totes les cèl·lules mencionades, macròfags,
complement…
Ø Supressió de la resposta immunitària: Existeix una regulació per part dels limfòcits T-reguladors per evitar una resposta excessiva.
Ø Mort dels limfòcits B i T no-de memòria: Pel que s’anomena deprivació antigènica, és a dir perquè ja no es troben amb el seu Ag ja que el patogen ha estat eliminat. Quedaran només en sang una petita fracció que són els de memòria que hem citat abans, i que iniciaran la resposta ràpidament i molt més intensa si es torna a produir contacte amb l’Ag.

Si al cap del temps ens tornem a trobar amb l’Ag, com tenim les cels de memòria, en un interval molt més petit de temps es donarà una resposta secundària, que serà molt més intensa que l’anterior, i quan declini deixarà encara més cels de memòria que la primera vegada.

Exemple: Ens trobem amb un patogen que té 2 Ag X i Y. A la primera exposició només vam detectar l’Ag X i aquesta vegada (setmana 7) ens trobem amb tots 2. Es produirà una resposta primària per l’Ag Y i una resposta secundària per l’Ag X de forma independent.

Question 57

Q

Característiques fonamentals immunitat adquirida:

Answer

A

Ø És molt diversa, perquè podem generar immunitat adquirida per qualsevol Ag al que ens exposem, (discriminació de 107-109 determinants antigènics diferents) i és de fet pràcticament il·limitada.
Ø S’autoregula, perquè quan l’Ag desapareix la major part de limfòcits pateixen apoptosis i només queden els de memòria. Aquesta regulació ve mediada pels limfòcits T de regulació.
Ø Les respostes immunitàries estan dissenyades per a tenir tolerància als Ag propis, de manera que en condicions fisiològiques no hi haurà resposta immune contra components del propi individu. Això passa gràcies a que les clones que es formen que puguin ser autorreactives s’eliminen en estadis molt primaris de la seva formació. Si hi ha algun error en el sistema que regula que no hi hagi aquesta resposta es produirà una malaltia autoimmune, com s’explicarà més endavant.
Ø especificitat
Ømemòria

Question 58

Q

Hipòtesi o teoria de la selecció clonal:

Answer

A

Ideada per David Talmage i MacFarlane Burnet (el 1957, Nobel 1960). Inclou els següents postulats:
Ø Cada limfòcit té una única classe de receptor amb especificat única
Ø La interacció entre Ag i un limfòcit amb receptor capaç d’unir-se a l’anterior Ag amb afinitat elevada
provoca l’activació limfocitària.
Ø Les cels efectores diferenciades derivades d’un limfòcit activat tenen receptors amb especificat
idèntica a les cels parentals de les que deriven.
Ø Els limfòcits que tenen receptors específics contra molècules pròpies són eliminats en un estadi
primerenc del seu desenvolupament i per tant no estan presents en el repertori de limfòcits madurs.
El punt clau d’aquesta teoria és que són els propis Ag els que seleccionen els limfòcits viables, i només aquells que es trobin amb el seu Ag sobreviuran, es dividiran i iniciaran la resposta immune. La resta moriran per deprivació antigènica. Constantment s’estan creant nous limfòcits amb diferents receptors clonotípics. A la vegada, aquells que reconeguin Ag propis seran seleccionats per a morir i així evitar respostes autoimmunes.

Question 59

Q

resum diferències entre immunitat innata i adaptativa: resposta

Answer

A

Innata:
molècules coestimuladores (CD80, CD86)
quimiocines (IL-8)
citocines inflamatòries (IL-1b, IL-6)
activació del sistema adaptatiu

Adaptativa:
expansió clonal o anergia
IL-2
citocines efectores (IL-4, IFN-g)
activació del sistema innat

Question 60

Q

d’on provenen els limfòcits

Answer

A

La majoria d’elles provenen d’un llinatge però ja sabem que n’hi ha que tenen altres orígens com les epitelials que també formen part del sistema immunitari. Les cels mare hematopoètiques es troben a l’època post-fetal a la medul·la òssia i donen a dos tipus de cels progenitores, per una banda mieloides (que donen directament cèl·lules dendrítiques i progenitors dels monòcits, neutròfils, eosinòfils, basòfils, els megacariòcits i els progenitors eritroides), i per l’altre limfoides (que donen les natural killer i les cèl·lules dendrítiques directament o progenitors per a limfòcits T o limfòcits B).

Question 61

Q

on es poden trobar els diferents tipus de limfòcits i % de cadascún

Answer

A

Aquestes cels es poden trobar circulant en sang. Per ordre quantitatiu, a la sang podem trobar eritròcits, plaquetes i leucòcits. Dintre d’aquests últims trobem com a més abundants en sang els neutròfils, els limfòcits (70-80% dels quals són T, 15-20% B i 5-10% NK), els monòcits i finalment els eosinòfils i els basòfils.
Els progenitor de limfòcits T ha d’anar fins al timus i allà diferenciar-se en limfòcits T, que quan es tornen funcionals passaran a la sang.
Tenim l’anomenat teixit limfoide secundari, que són punts on s’acumulen els limfòcits T i B, sent bàsicament els ganglis limfàtics. Allà estaran en contacte amb els macròfags i les cels dendrítiques, que són cels presentadores d’antígens.

Question 62

Q

morfologia dels limfòcits

Answer

A

Podem diferenciar els limfòcits d’altres cels a nivell histològic en sang, doncs tenen una mida gran, un nucli amb cromatina condensada gran i molt poc citoplasma.
Tot i així, dins dels limfòcits només podem diferenciar a nivell histològic les cèl·lules plasmàtiques (limf B activats per produir Ac), doncs tenen un nucli excèntric, abundant citoplasma i Golgi desenvolupat. Per diferenciar la resta de limfòcits haurem de fer immunohistoquímiques contra receptors o marcadors de membrana específics.

Question 63

Q

Marcadors de membrana leucocitaris o CD (Clusters of Differentiation):

Answer

A

ls CD són receptors de membrana molt abundants i de moltíssims tipus diferents que s’expressen a la membrana dels limfòcits.
Es va desenvolupar la tecnologia dels anticossos monoclonals que s’obtenen amb IL-6, que es basa en el reconeixement específic d’una molec de superfície per part d’Ac, en aquest cas dels receptors de membrana de limfòcits. Es marca aquests amb fluorocroms de diferents colors i es realitza una citometria de flux.
A cada un se li va anar donant un número (CD1, CD2, CD3…) per tal d’estandarditzar els seus noms en la comunitat científica. S’han descobert fins 350 CDs. Molts d’ells no són simples marcadors sinó que tenen importants funcions, i poden estar relacionats amb determinades malalties immunitàries.
S’agafa un grup de limf i es posen anticossos amb fluorocroms de diferents colors específics per diferents CDs. A continuació es fan passar les cels per una màquina de citometria de flux. En funció de la longitud d’ona que emeti cada cel (que vindrà determinada pel fluorocrom que porta l’anticòs que s’ha unit a un CD específic) es marcaran les cels o no, podent així separar poblacions de limfòcits que comparteixin els mateixos CDs.

Question 64

Q

marcadors de LB

Answer

A

Els marcadors específics de limf B (si els tenen sabrem segur que són limfòcits B) són:
Ø B-cell receptor (BCR): És el seu receptor clonotípic. És una immunoglobulina de tipus IgM monomèrica que sempre està associada a CD79a (Iga) i a CD79b (Igb).
Ø CD19
Ø CD20
Ø CD72
A part, tenim altres receptors comuns a altres cels immunitàries:
Ø Molècules MHC de classe I (HLA-A, -B i -C) i classe II (HLA-DR, -DP i -DQ) Ø Receptor per la regió constant d’immunoglobulines: FcγRIIB (CD32B)
Ø Receptors per complement: CD21/CR2, CD35/CR1
Ø Molècules co-estimuladores: Podran actuar de coestimuladors per activar limfòcits T gràcies a CD40, CD80/B7.1, CD86/B7.2
Ø Molècules panleucocitàries: CD45, CD43, CD44 o LFA-1 (CD18/CD11a)
Ø CD5 : La seva presència determinarà les subpoblacions.

Answer 65

A

Les subpoblacions més important es dóna per la presència o manca del marcador CD5. Així, tenim:
Ø CD5+: 5-10% en l’etapa adulta, però majoritària en l’etapa fetal (sang del cordó) i al peritoneu (ratolí). S’anomenen també B1a, i la majoria es produeixen durant l’embriogènesi. Produeixen Ac de forma natural polireactius. Es troben augmentats a certes malalties autoimmunitàries (lupus, artritis reumatoide) i leucèmies. Com veurem, estan especialitzats en respostes contra Ag T-independents.
Ø CD5-: 90-95% dels que es troben en la sang perifèrica i es sintetitzen al moll de l’os durant l’etapa adulta. També s’ha vist que dins d’aquest grup tenim:
- B2, convencionals o fol·liculars: Limfòcits circulants
- Limfòcits B de la zona marginal: Són a la melsa, especialitzats contra Ag T-independents.
- Limfòcits B1b: Petita proporció de limfòcits derivats de medul·la òssia amb les mateixes
funcions que els B1a.
Ø Cel B plasmàtiques: Perden molts marcadors (com el BCR) i passen a expressar d’altres com
CD38/T10, CD138 i PCA-1. Secreten Ac, i es poden diferenciar de la resta de limf a nivell histològic.

Answer 66

A

Els marcadors exclusiu dels limfòcits T són:
Ø T-cell receptor (TCR), que és el seu receptor clonotípic i està format per 2 cadenes (però hi ha 4 opcions a combinar: a,b,g,d).
- ab: El seu TCR està format per aquestes cadenes. Són els majoritaris a sang (+90%).
- gd: El seu TCR està format per aquestes cadenes. Grup minoritari en sang (5-10%), però més
abundants a certs epitelis mucosos i a intestí. Petanyen a la immunitat innata.
Ø CD3, que té 4 cadenes: g,d,e,x i s’associa normalment amb TCR independentment de quin dels dos
és.
Ø CD4/CD8: Mútuament excloents entre sí (veure més endavant)
Ø Molècules coestimuladores: CD28, CD40L, CD2 (compte perquè CD2 es comparteix amb NK!) ????
Ø Altres molècules accessòries: CD5, CD6, CD7
A més a més, presenten altres marcadors no exclusius, com:
Ø Molècules MHC de classe I (HLA-A, -B i -C)
Ø Molècules panleucocitàries: CD45 (formes RA/RO), CD43, CD44 (homing), LFA-1 (CD18/CD11a), etc.

Answer 67

A

Els ab es poden dividir en 2 poblacions segons si expressen CD4 o CD8. Aquestes sempre han de mantenir un ratio 2:1 respectivament. Si el ratio es mou a favor dels CD8 podem estar en una situació de VIH, ja que aquest virus destrueix les cels CD4+. i tindran funcions diferents:
* Helper-CD4+/Th: Produeixen citocines, i es poden dividir a la seva vegada en diferents tipus segons les citocines que secreten. Així, tenim:
- Treg: S’encarreguen de la supressió de la resposta immunitària gràcies a la secreció de TGF- b i IL-10, que regulen negativament els limf T. Són a més CD25+ i FoxP3+.
- TH17: IL-17. Especialment importants en respostes inflamatòries riques en neutròfils.
- TH1: INF-g i IL-2. Estimulen les respostes cel·lulars (fagocitosi, inflamació, citotoxicitat…) i
humorals (per Ac opsonitzants). Especialment eficaços contra patògens intracel·lulars.
- TH2: IL-4, IL-5, IL-10. Estimulen les respostes humorals (activació, proliferació i diferenciació de cels B per a la producció d’Ac no opsonitzants) i per tant especialment eficaços contra patògens extracel·lulars.
* Citotòxics-CD8+/Tc: Maten cels infectades per virus o tumorals de forma específica. També poden produir INF-g. Especialment eficaços contra patògens intracel·lulars.
Aquestes 2 molec són mútuament excloients; o es té una o es té l’altra. Cada subtipus ens permetrà defensar-nos contra un tipus de patogen diferent.
Els gd no tenen ni CD4 ni CD8, tot i que algunes poden presentar CD8. Són limfòcits intraepitelials i per tant formen part de la immunitat innata, tot i tenir un TCR. Això és degut a que el seu TCR té un reconeixement molt ampli i responen diferent a la resta de limf.

Answer 68

A

A partir d’una població de limfs, per citometria de flux marquem amb un Ac monoclonal amb fluorescència verda que marca el CD3, que com hem dit es troba associat al TCR i per tant marcarà tots els limf T. A més, marquem a la vegada amb un altre Ac que porta fluorescència vermella el CD4, que marcarà només els helpers. Això ens determinarà un total de 4 subpoblacions, que es veuran representades amb puntets sobre un gràfic anomenat histograma. En aquest exemple:
- Al quadrant superior esquerre tindríem aquells positius per CD4 i negatius per CD3. Com veiem no n’hi ha perquè aquesta combinació no és possible.
- Al quadrant superior dret tindríem aquells positius per CD4 i CD3, és a dir, limfòcits T helpers.
- Al quadrant inferior dret tindríem aquells positius per CD3 però negatius per CD4, és a dir, limfòcits
T citotòxics.
- Al quadrant inferior esquerre tindríem aquells negatius per CD4 i
CD3, és a dir, limfòcits no-T (B, NK…).
Podem fer el mateix amb CD3 i CD8 per marcar els citotòxics, o amb CD3 i CD19 per marcar els limfòcits B (tindran CD19 però no CD3, que només es troba al TCR).

Answer 69

A

Recordem que els NK són cels de la immunitat innata, i per tant això implica que no tenen un receptor clonotípic, ni BCR ni TCR ni les seves molècules associades. Per tant, els podem distingir per la manca de totes dues molec a la seva membrana (noT i noB).
La seva funció és tenir activitat citotòxica per matar patògens de forma inespecífica (mediada per grànuls rics en perforina i granzima), reconèixer i destruir de manera directa o mediada per Ac cels tumorals i infectades per virus, i produir citocines com INF-g i TNF-a.
Els marcadors específics dels limfòcits NK són:
Ø Absència receptor clonotípic per l’Ag (TCR o BCR) i les molècules associades (CD3ε/γ/δ/ζ; Igα/β) Ø Receptors KIR, LIR, NKp, lectines tipus C.
Comparteixen marcadors amb d’altres tipus cel·lulars:
Ø CD2+ (LFA-2), present també en limfócits T
Ø Receptor de baixa afinitat per IL-2 (IL-2Rb+)
Ø CD16+ (FcγRIII), present en granulòcits i macròfags.
Ø CD56+ (N-CAM), present també en cèl·lules neuronals. Ø CD161

Answer 70

A

CD56bright i CD16dim o -: Són el 10% de les cels NK, eminentment tenen una funció de producció de citocines. Es troben sobretot als ganglis limfàtics (poden migrar a aquests perquè tenen marcadors com la L-selectina i CCR7).
CD56dim/CD16+: Són el 90% de les cels NK, i tenen una funció citotòxica. Es troben sobretot als teixits perifèrics ja que expressen receptors per quimiocines que permeten seguir les senyals d’aquestes cap als focus inflamatoris.

Answer 71

A

Tenen característiques barrejades entre cels NK i limf T, perquè tenen TCRab (amb el seu CD3) associat però es sap que aquest molt poc polimòrfic (cadena Va24) i a la vegada expressen CD56 i CD161 (NK1.1). Són limf intraepitelials conjuntament amb els Tgd i les ILC. Poden reconéixer Ag glicolipídics presentats per CD1, i no estan restringides per MHC.

Answer 72

A

Deriven del precursor limfocític comú i es caracteritza perquè es troben a les portes d’entrada dels patògens (mucoses) i en quant detecten patògens comencen a segregar citocines, de manera que s’assemblen en funció als limf T helper.
Tot i així, no podem dir que siguin limf T helper perquè no tenen TCR (ni BCR), i pertanyen al sistema innat.
Es poden dividir en ILC1, 2 i 3 en funció de si s’assemblen als Th1 (producció IFNg), Th2 (producció IL-5, IL-13) o Th17 (producció IL-17 i IL- 22) respectivament. Formen part dels limf intraepitelials conjuntament amb els NKT i els Tgd.

Answer 73

A

Els monòcits es troben en sang i tenen una forma molt característica amb el nucli en forma de ronyó. Quan s’extravasen i surten de la sang esdevenen macròfags, que reben noms diferents en funció del teixit en el que ens trobem tot i que realment són el mateix tipus cel·lular. Tots junts constitueixen el sistema fagocític mononuclear.

Answer 74

A

La seva funció més important és la fagocitosis de microorganismes, teixits lesionats i macromolècules, però també poden produir per sí mateixes quimiocines i citocines proinflamatòries (IL-1, IL-6, IL-12, INFalpha o IFNbeta) i mediadors lipídics de la inflamació (prostaglandines i leucotriens) i factors estimuladors de colònies de granulòcits i macròfags per augmentar la producció d’aquests per la medul·la òssia.
Són cèl·lules presentadores d’Ag als limfòcits T (són els únics que necessiten que se’ls presenti Ag), provocant que aquests reconeixin aquests Ags i s’activin eficaçment, activant la immunitat adaptativa. Una vegada aquesta ja s’ha activat, també ajuden en la resposta adaptativa. Per exemple, els limfòcits T poden produir citocines que activin molt fortament els macròfags (sobretot IFN-g) per potenciar la seva capacitat fagocítica. També s’encarreguen d’acabar la resposta humoral per part dels limfòcits B, ja que són necessaris per fagocitar aquells patògens que han quedat opsonitzats per Acs.

Participen en la resposta innata, i a les seves membranes disposen:
Ø Moltíssims PRRs: detecten PAMPs (típics de la resposta innata). Alguns són CD14, TLR (Toll-like receptors), dectin I (de tipus lectina)…
Ø Receptors pel complement: detecten els fragments del complement que estan opsonitzant un patogen. Alguns són CR1, CR3 o CR4.
Ø Receptors per citocines: per activar-se. Com receptors pel TNFa o la IFN-g
Ø Receptors per quimiocines: per seguir la senyal del focus inflamatori fins arribar a la zona on s’ha de
produir la resposta. MCP-1 o CCL2.
Ø Receptors per la regió constant de les immunoglobulines (Fc): podrà captar patògens que estiguin
opsonitzats per immunoglobulines (IgG). Tenim el CD64 (alta afinitat) i els CD32 i CD16 (baixa afinitat)
Ø Molècules del complex principal d’histocompatibilitat de classe I i sobretot de classe II
Ø Molècules coestimuladores: donen segones senyals)

Answer 75

A

Missatgers de l’activitat antimicrobiana i citotòxica dels macròfags:
Ø Són capaços de generar radicals d’O2 o derivats (IRO) que destrueixen els patògens que han fagocitat.
Ø A més poden secretar substàncies antimicrobianes (defensines, muramidasa, enzims hidrolítics i TNFalpha) i citocines que activen les respostes innates i adaptatives.
Ø També poden sintetitzar proteïnes del sistema del complement conjuntament amb els hepatòcits del fetge.

Answer 76

A

Avui dia sabem que els macròfags són molt plàstics i s’adapten al medi en el que es troben. Tot el que hem parlat són característiques dels macròfags clàssics o M1, que quan s’activen al detectar els PAMPs pels que presenta PRRPs comencen a sintetitzar citocines proinflamatòries, fagocitar… Per tant tenen funcions antivirals, antibacterianes, antitumorals i estimulador de la immunitat adquirida. Expressen aNOS, que permet convertir l’arginina a NO.
Tot i així, sabem ara que existeixen també els macròfags alternatius o M2, que produeixen citocines anti- inflamatòries (IL-10 i TGFbeta), i per tant suprimeixen la resposta inflamatòria. Per tant, són necessaris en la reparació post-resposta immune. Per exemple, poden secretar factors proangiogènics per reparar vassos. Expressen arginasa-1 que permet convertir l’arginina a poliamines.
En funció del medi quan els monòcits s’extravassen de la sang, esdevindran macròfags M1 o M2. Així, si hi trobem PAMPs (LPS) o determinades citocines inflamatòries tipus Th1 (IL-1, IL-12, IL-18, TNF-a, GM-CSF), esdevindran M1, però si detecten cèl·lules apoptòtiques, infeccions per helmints, cèl·lules tumorals, glucocorticoids o un ambient molt ric en citocines tipus Th2 (IL-4 i IL-13) esdevindran M2.

Els tumors sintetitzen substàncies de manera que quan hi arribin monòcits promouran la seva diferenciació en M2, que provocaran angiogènesis i protegiran les cels tumorals de la resposta immunitària per ajudar al creixement del tumor.

Answer 77

A

Són cèl·lules leucocitàries amb grànuls. Són els neutròfils, els eosinòfils i els basòfils (els mastòcits tenen un altre origen).

Answer 78

A

son polimorfonuclears. Juntament amb els macròfags són les cèls fagocítiques per excel·lència, i pertanyen al sistema innat. Participen en la resposta inflamatòria aguda perquè són les primeres en arribar al focus inflamatori. Tenen receptors per:
Ø Regió Fc de les IgG
Ø Fragments del complement
Són les cels efectores de l’immunitat humoral perquè fagociten partícules opsonitzades per Ac IgG i el complement. El seu nombre i activitat augmenta durant un procés infecciós per efecte de IL-8, que és la única interleucina que pertany al grup de les quimiocines. Una vegada arriben al focus inflamatori responen a les interleucines TNFalpha i GM-CSF, que potencia les seves activitats fagocítiques i citotòxiques.

Answer 79

A

Són les cels responsables dels efectes de les al·lèrgies i de la defensa contra els paràsits. Contenen grànuls plens de substàncies citocides contra les cutícules i altres estructures dels paràsits, com són les perforines, l’EPO (eosinophil peroxidase), ECP (eosinophil catiònic protein) o MBP (major basic protein). Tenen receptors per:
Ø Regió Fc de les IgE: Són les Ig que es generen quan tenim infeccions per paràsits i s’uneixen a aquests provocant la destrucció parasitària. A la seva vegada, les IgE també intervenen en processos al·lèrgics així que també responen contra al·lergens.
La seva diferenciació està estimulada per IL-5, interleucina produïda pels limfòcits Th2.

Answer 80

A

Són molt semblants als mastòcits tissulars. Tenen grànuls plens d’histamina i agents vasoactius i també enzims hidrolítics com la triptasa… Tenen receptors d’alta afinitat per IgE, i per tant intervenen en paracitosi i al·lèrgies.

Answer 81

A

enen forma semblant a les dendrites de les neurones. Es troben a tots els teixits del nostre organisme, i a vegades reben noms especials, com les cels de Langerhans a l’epidermis. Tenen menor capacitat fagocítica. Poden originar-se directament del progenitor limfoide comú, del progenitor mieloide progenitor o dels monòcits o macròfags, i per tant provenen de més d’un llinatge diferent. Presenten receptors per:
Ø Receptors PRRs: Reconeixen PAMPs i DAMPs. Ø Regió Fc dels Ag
Ø Fragments del complement
Com es pot deduir pels seus receptors, estan molt preparades per detectar l’arribada de patògens als teixits. Una vegada els capten els internalitzen i els processen, i en aquest moment retrauen les seves dendrites, es desadhereixen del medi i migren fins als ganglis limfàtics. Quan arriben al gangli limfàtic aquestes cels passen de ser captadores d’Ag a ser presentadores d’Ag (. Com hem dit, aquest tipus de cels presenten els Ag als limfòcits T verges, activant-los per a la seva vegada activar la resposta adquirida.
Les immadures es troben als teixits perifèrics, on la seva funció és captar Ag i processar-los, explicant la seva capacitat endocítica i de processament altes. No han de presentar Ag als limf T i per tant no expressen moltes molècules del CMH. Molt de compte perquè tot i així poden presentar Ag als limf T activant la primera exposició i deixant-los enèrgics però no creant la senyal coestimuladora. Presenten una baixa expressió de CCR7. Aquesta molècula és un receptor de la quimiocina CCL21 o SLC i CCL19, que permetrà la seva migració cap als ganglis limfàtics.
Les madures s’esdevenen en el moment en què es processa l’Ag. Aleshores augmenta l’expressió de CCR7, que permetrà seguir el rastre de CCL21 fins als ganglis limfàtics. També augmenta l’expressió de les molècules del CMH, que permetrà presentar els Ag als limf T a la zona interfol·licular.

Answer 82

A

Fem un resum perquè ja n’hem parlat de totes. Són de 3 tipus diferents, i permeten presentar Ag als limf T per activar-los. Es troben distribuïts de manera diferent als ganglis limfàtics. Són:
Ø Macròfags: Es troben distribuïts per tot el gangli limfàtic.
Ø Cels dendrítiques mieloides madures: Es troben a tot el gangli limfàtic menys als fol·licles, on sobretot hi ha limf B. Es disposen així gràcies a l’expressió de CCR7, el receptor pel CCL21 o SLC i CCL19. Comptem aquí les plasmocitoides perquè en són una subpoblació especial (en sang) com ara comentarem.
Ø Limfòcits B: Es troben als fol·licles, gràcies a l’expressió de CXCR5, que és el receptor de la quimiocina BLC.

Answer 83

A

No tenen forma dendriforme sinó plasmocitoide, és a dir arrodonida. Tot i així, el seu origen és comú amb les cels dendrítiques mieloides perquè en són una subpoblació. Es troben circulant en sang però mai als teixits. Són molt importants en la defensa antiviral, perquè detecten la presència de virus pels receptors TLR (sobretot TLR7 i TLR9) i comencen a produir interferons de tipus I (a o b).

Answer 84

A

Es troben als fol·licles dels ganglis limfàtics, de la melsa o dels MALT, on hi trobem principalment limfòcits B. Tenen aspecte dendriforme però en realitat no són cèl·lules dendrítiques perquè tenen un origen diferent, no és hematopoètic sinó que es creu que tenen un origen mesenquimal. No són cèl·lules fagocítiques ni presenten Ag (ja que no expressen MHC tipus II).
Són molt importants en el procés de maduració de l’afinitat, que consisteix en el procés pel qual s’aconsegueix que els Ac que sintetitzen els limfòcits B tinguin cada vegada més afinitat pel seu Ag, millorant així la resposta adquirida amb el temps. A la seva membrana tenen:
Ø Receptors per Fc d’IgG (CD32)
Ø Receptors per fragments del complement (CR1, CR2).
Això permet retenir Ag a la seva superfície i per tant facilita que els limfòcits B entrin en contacte amb aquest Ag per dur a terme el procés de maduració de l’afinitat. Tot i així, no es consideren presentadores d’Ag perquè recordem que això només s’aplica si els fagociten, processen i presenten a limfòcits T, i no és el cas. Per tant, no són cels presentadores d’Ag clàssiques, sinó que més bé podríem dir que es limiten a exposar- los als limf B.

Answer 85

A

El sistema immunitari està format per entre 1-2*1012 cels, comptant les circulants, el teixit difús i els òrgans limfoides. Només a aus i mamífers trobem òrgans limfoides ben estructurats (ganglis).

Answer 86

A

Ø Primaris: Es on es desenvolupen i maduren els limfòcits i adquireixen el seu receptor clonotípic. Per tant, quan acabi la seva maduració seran capaços de reconèixer el seu Ag, i per tant passaran a ser competents però verges. Així es formarà el repertori de reconeixement, i a més es destruiran aquells que reconeixin Ag propis per tal de tolerar els nostres propis Ag i evitar autoimmunitats. Tot aquest procés és independent de la presència d’Ag forans. Són principalment el timus (maduració limfòcits T) i el moll de l’os (limfòcits B).
Ø Secundaris: En acabar la seva maduració els limfòcits migraran cap a aquestes estructures, que serà on es produirà la interacció entre l’Ag i els limfòcits per tal de posar en marxa les respostes immunitàries específiques. Aquest procés, per tant, sí és dependent de la presència d’Ag forans, perquè si no hi són no es produirà mai la resposta. Són la melsa, els ganglis limfàtics, els MALT i els SALT.

Answer 87

A

Tenim una cèl·lula mare hematopoètica al moll de l’os, a partir del qual es formarà el precursor limfoide comú (CLP) d’on sortiran els progenitors de limfòcits T i els de B, que ja tindran el seu receptor clonotípic. Aquesta generació del repertori es realitza de forma independent als Ag forans als òrgans limfoides primaris.

Answer 88

A

Són diferents en l’etapa fetal i en l’adulta. Durant l’etapa fetal el primer lloc d’hemopoiesi és el sac vitel·lí, després el fetge i la melsa i finalment augmenta la importància del moll de l’os que serà on es produirà durant l’etapa adulta. A partir de la pubertat deixa de donar-se a tots els ossos i només es donarà als ossos plans (vèrtebres, estern, costelles i pelvis). Per l’extracció de medul·la per trasplantaments… obtenim aquestes a partir de mostres de l’estern o de la pelvis.

Answer 89

A

Ara es sap que existeix un precursor de cels NK (PNK) que deriva del progenitor limfoide comú (CLP) i pot completar la seva maduració al moll de l’os principalment però també en menor mesura a la melsa, els ganglis limfàtics o el fetge (aquest últim només durant l’etapa fetal i neonatal).
També es sap que les cèl·lules progenitores limfoides comunes (CLP) poden anar al timus on donen les precursores de limfòcits T i també poden donar allà PNK, per donar les cèls NKT. Abans es pensava que tots els NK s’originaven al timus però es va veure que individus atímics (síndrome de DiGeorge) seguien tenint cels NK, perquè n’hi ha que maduren al moll de l’os i després migren per donar NK i d’altes que maduren directament al timus (en aquest cas perdríem les del timus però ens quedarien les del moll de l’os).

Answer 90

A

El primer indici del seu origen es va estudiar a aus, on es va veure que maduraven a la bursa de Fabricius (d’aquí el nom limfòcits B), una estructura propera a la cloaca de les aus a on arriben les cels mare des del fetge. Es va veure que si s’extirpava aquesta bursa les aus deixaven de produir Ac, i per tant es va determinar que havia de ser l’òrgan de maduració dels limf B. Es un òrgan epitelial i limfoide amb forma de sac i amb plegaments interns que només és actiu a les aus joves perquè després s’atrofia.
1 de cada 104 cels del moll de l’os són cels mare pluripotencials que donaran les progenitores mieloides i limfoides, i es situen a la part més externa del canal medul·lar, en contacte amb l’endosti. Aquestes cels estan barrejades amb cels estromals (mesenquimals, osteoblasts, fibroblasts, reticulars…) que serveixen de suport físic per adhesió, metabòlic i d’aportació de factors que permeten la seva diferenciació. La cavitat medul·lar està separada de l’os per l’endosti, i els osteoblasts que conformen aquest també intervenen en el seu suport.
Així, les cels mare pluripotencials estan unides a l’endosti gràcies a molècules d’adhesió, i a través d’aquestes adhesions reben senyals de creixement, supervivència i diferenciació.
Aquests factors permetran que finalment aquestes cels es diferenciïn i expressin el seu BCR. Recordem que totes les cels tenen els gens que codifiquen pel BCR, però aquest ha de patir un reordenament per tal de que es reassemblin i es pugui expressar. Aquest procés és el que es dóna als òrgans limfoides primaris gràcies als factors mencionats, i permetrà obtenir els limfòcits B. A mesura que ens allunyem de l’endosti més diferenciades estaran les cels.
Tot i així, aquest procés és molt complicat i és molt fàcil que es produeixin errors, que portaran a la mort de la cel. A més, si els BCRs que es formen reconeixen autoAg que puguin produir autoimmunitat, les cels també seran destruïdes. Un 90% de les cels que es formin mai arribaran a sortir a la perifèria perquè moriran, i per tant podem dir que la mortalitat als òrgans limfoides primaris és enorme. Les restes cel·lulars seran fagocitades per macròfags, i les que sobrevisquin i es diferenciïn s’alliberaran a la sang.

Answer 91

A

Si agafem la medul·la òssia d’una persona gran podrem veure com
la quantitat de cels progenitores és molt petita, mentre que la gran
majoria són adipòcits i cels B de memòria que s’emmagatzemen al moll de l’os, perquè ja s’ha exposat a moltíssims Ag al llarg de la seva vida. Així, en aquest cas la medul·la no és tan eficient per produir limfòcits contra nous Ag però això no hauria de ser un problema perquè al llarg de la vida ja s’ha exposat a la majoria d’Ags amb els que es trobarà. En canvi als nadons això és al revés.

Answer 92

A

Es va veure que durant una timectomia neonatal i al síndrome de DiGeorge (agenèsia tímica) es deixaven de produir limfòcits T, i es va determinar que havia de ser el seu únic origen. Tant els ab com els gd es generen al timus a partir d’un precursor limfoide molt immadur que ha migrat fins al timus. El procés és similar al que passa al moll de l’os: es produeix un reordenament dels gens que codifiquen pel TCR que permetrà la seva posterior expressió. De la mateixa manera la majoria de cels seran eliminades (90%) i només es seleccionarà una petita part per sortir a la perifèria.
El timus és una bossa d’origen epitelial i endodèrmic evaginació de la 3a bursa faríngia que s’omple de limfòcits. Es troba per sobre del cor, al mediastí inferior anterior i part al superior, i és bilobulat. Augmenta de mida durant l’època fetal i la infància, però després involuciona i queda envaït per adipòcits, tot i que les seves funcions segueixen actives.
Recordem que el timus està organitzat en petits lòbuls separats per trabècul·les. A cada lòbul distingim una zona cortical (densa cel·lularment) i una zona medul·lar (més clara al tenir menys cels). A la medul·la trobem l’arribada de vasos sanguinis per on arribaran els precursors limfoides i per on sortiran els limfòcits madurs cap als òrgans limfoides secundaris. A la medul·la també trobarem els corpuscles de Hassall, que són cels epitelials mortes que s’organitzen en capes deixant una morfologia semblant a una ceba.
Hi trobem cels estromals, sobretot epitelials (tant al còrtex com la medul·la) però també dendrítiques (sobretot a la unió corticomedular) i macròfags (sobretot a la medul·la). Igual que a la medul·la òssia donaran estímuls per la proliferació i maduració. Si hi ha expressió fallida del TCR, death by neglect (no passen la selecció positiva) o expressió de TCRs autoreactius (no passen la selecció negativa), els limfòcits T moriran.

Answer 93

A

Arribada dels precursors limfoides immadurs al timus a través de les vènules medul·lars. En aquest moment els futurs limf T són anomenats dobles negatives perquè no expressen ni CD4 ni CD8 (recordem que són marcadors específics de limfòcits T).
En arribar al timus migren cap al còrtex on comença la interacció amb les cels estromals, sobretot amb les nodrisses. Davant aquestes interaccions, acaben expressant tant CD4 com CD8, i s’anomenaran doble positives (recordem que això a la sang perifèrica no existeix; o es té una o es té l’altre). Aquestes són les cels que han tingut èxit a l’hora de reordenar els gens del TCR i per tant ja l’expressen a membrana.
El TCR ha de passar processos de selecció positiva/selecció negativa com explicarem als següents temes. Si passen aquestes seleccions al còrtex al final els limfòcits només acabaran expressant o CD4 o CD8 (simple positiu), i tornaran a la circulació sanguínia. Si no moriran.

*D’aquest esquema destacar que a la regió subcapsular trobem limfs DN, al còrtex DP, a la regió corticomedular sobretot DP però també DN i a la medul·la SP i corpuscles de Hasall.

DN=doble negatiu
DP= doble positiu
SP= simple positiu.

Answer 94

A

aquells organitzats per tal de concentrar els Ags i així optimitzar el reconeixement d’aquests per part dels limf verges B (per Ag solubles) i T (per Ag peptídics presentats per cels presentadores d’Ag). Així, facilita l’activació de la resposta immunitària adquirida.

Answer 95

A

Ø Ganglis limfàtics: S’inicia la resposta immunitària enfront Ag recollits per la limfa.
Ø Melsa: Enfront Ag transportats per la sang.
Ø MALT, mucous associates lymphoid tissue: Enfront Ag de les superfícies mucoses dels tractes
respiratori, urogenital i digestiu.
Ø SALT, skiin associated lymphoid tissue): Enfront Ag de les superfícies de la pell.

Aprofitarem també per mencionar que existeix l’anomenat teixit limfoide terciari, que són acumulacions limfoides organitzats en forma de fol·licles primaris o secundaris a teixits típicament no limfoides com a conseqüència de processos inflamatoris crònics (sinovial, pàncrees, tiroide…).

Answer 96

A

A nivell anatòmic es troben sobretot al coll, les aixelles, les zones inguinals, el mediastí i les cavitats abdominals. Estan connectats entre sí a través de vasos limfàtics que acaben drenant al sistema venós, concretament als angles jugulosubclavis dret (tronc limfàtic dret) i esquerre (conducte toràcic).
Estan envoltats per una càpsula fibrosa a través de la qual entren diversos vasos limfàtics aferents. La limfa sortirà per un únic vas eferent que surt de l’hili. Part de la càpsula s’invagina en forma de trabècules.
Trobem un còrtex i un paracòrtex, que és la zona més externa, on hi trobem estructures esferoïdals anomenades fol·licles que són acúmuls de limfòcits B i cèl·lules dendrítiques fol·liculars. Aquests fol·licles poden ser primaris (tenim limf B verges i no hi ha centre germinal) o secundaris (hi apareix una zona clara al centre anomenada centre germinal, implica que s’estan reconeixen Ags i responent a aquests i per tant són limf B madurs). A les zones inter o parafol·liculars (és a dir entre els fol·licles) hi trobem sobretot limfòcits T i cèls dendrítiques mieloides, i també alguns macròfags.
Finalment a la medul·la hi trobem limf B i T, cels plasmàtiques i moltíssims macròfags, i l’hili, on hi trobem el vas eferent limfàtic, entrarà una artèria i sortirà una vena. Aquest sistema de vasos sanguinis forma a nivell del còrtex un plexe capil·lar, que es resol en vènules d’endoteli alt (HEV), per on els limfòcits verges abandonaran la circulació sanguínia per a entrar al gangli.

Answer 97

A

Constantment està entrant limfa a través dels vasos limfàtics aferents. Els Ag que siguin solubles podran difondre per sí mateixos a través de la limfa, i sense cap altre requeriment, si es troben amb els seus limfòcits B i es reconeixen, aquests quedaran activats. A la seva vegada, és possible que entrin a través de la limfa cels dendrítiques que han detectat el seu Ag al seu teixit perifèric i han migrat a través de la limfa fins arribar als ganglis. Aquestes cels dendrítiques presentaran els Ag que han detectat als limfòcits T.
Els limfòcits verges estaran estacionats al gangli durant un temps i després migraran fins a un alter gangli i així fins a morir per deprivació antigènica o fins a trobar-se al seu Ag. Aquells que es trobin amb el seu Ag maduraran a limf B o T i en el primer cas quedaran als centres marginals dels fol·licles secundaris on començaran la síntesi d’Ac i en el segon sortiran del gangli per dirigir-se al teixit on s’està produint la resposta contra el seu Ag. Per tant, totes les cels que trobem als ganglis en realitat estan en constant moviment, i és un òrgan molt dinàmic.

Answer 98

A

Està format per dos tipus de polpa, la polpa vermella (funció hemàtica; destrucció d’eritròcits envellits i excepcionalment en patologia té funció hematopoètica) i la blanca (funció defensiva; destrucció de patògens que arribin a través de la sang).
Està vascularitzada per l’artèria esplènica, que es divideix en arterioles. La polpa blanca es troba al voltant d’aquestes arterioles per tal de filtrar i detectar qualsevol Ag que arribi via sanguínia, mentre que la polpa vermella es troba a les desembocadures d’aquestes. A la polpa blanca hi trobem:
Ø Beines limfoides periarteriolars (PALS): Es troben envoltant completament les arterioles, són una zona de limfòcits T.
Ø Fol·licles limfoides: Envoltant aquestes beines poden aparèixer fol·licles limfoides primaris (sense centre germinal) i secundaris (amb centre germinal), on hi trobem principalment limf B.
Ø Zona marginal: És la zona que limita la fi de les PALS, on hi trobem limfòcits B de la zona marginals i macròfags de la zona marginals, que estan especialitzats en la defensa contra patògens que tinguin càpsules de polisacàrids (com els pneumococs o els meningococs).
Per tant, si ens han d’extirpar la melsa per un accident… haurem de ser vacunats contra meningococs, estreptococs…, ja que no tindrem defenses contra aquests patògens i serem vulnerables. Així,una persona sense melsa té més risc de patir infeccions com la meningitis.

Answer 99

A

Pot trobar-se als tractes mucosos urogenital, respiratori i digestiu. En són exemples l’anell de Waldeyer (adenoides i amígdales tubàriques, palatines i linguals), o les plaques de Peyer (plaques blanquinoses que es troben a la mucosa i la submucosa de l’intestí). Destaquem que tots dos casos es consideren fol·licles limfàtics. Explicarem com a paradigma l’intestinal tot i que és aplicable a la resta de MALT.
Trobem enteròcits la superfície epitelial dels quals està recoberta per moc (glicocàlix) que suposa una barrera física i química (per substàncies antimicrobianes produïdes per les cels epitelials). També hi trobem IgA que són exportades per transcitosis des de la làmina pròpia a la llum a través de les cels intestinals. Només trobem IgA perquè l’ambient que generen els Th2 (gràcies a substàncies com TGFb) promou la diferenciació dels limf B a cels plasmàtiques productores d’IgA .
A la làmina pròpia hi trobem limfòcits i fol·licles limfoides disseminats, i a la capa submucosa és on es formen les plaques de Peyer com a tal, que serien cúmuls molt marcats d’aquests limf.
També hi trobem limfòcits intraepitelials (NKT, Tgd i ILCs) i cèl·lules M, que són cels epitelials aplanades sense microvil·lis que estan especialitzades en el transport per endocitosi d’Ags des del lumen fins a la borsa adjacent basolateral que està plena de limfòcits B i T, macròfags i cels dendrítiques (DC).

Answer 100

A

Ø Cels M: La mateixa funció la poden fer a vegades els enteròcits. Els Ag que passen a través d’aquesta via poden ser captats per cels dendrítiques que les transportaran via limfàtica fins els ganglis o bé entrar en circulació sanguínia fins a arribar a la melsa.
Ø Cels dendrítiques de la làmina pròpia: S’ha observat que emeten prolongacions citoplasmàtiques que travessen els espais interepitelials fins a arribar a la llum intestinal, de manera que poden processar Ag que estiguin circulant per la llum i si fes falta activar-se i migrar fins a les plaques de Peyer i d’aquí o bé quedar- se o bé migrar fins als ganglis mesentèrics.

Answer 101

A

El SALT no està tan ben organitzat com el MALT (i no es consideren fol·licles). Els propis queratinòcits poden produir citocines, quimiocines i pèptids antimicrobians que ja participen en la defensa. A la seva vegada també hi trobem cels de Langerhans, que són cels dendrítiques infiltrades a la capa espinosa de l’epidermis i també hi podem trobar limfòcits T intraepitelials i melanòcits.
De la mateixa manera, quan les cels de Langerhans detectin Ag entraran ràpidament en circulació limfàtica fins arribar als ganglis limfàtics regionals.

Answer 102

A

Es tracta del circuit que segueixen els limfòcits al nostre cos. És diferent en funció del tipus de limf del que parlem, així que ens centrarem en els verges (mirar circuit d’aquest color).
1. Els limfòcits verges que es formen al moll de l’os (B) i del timus (T) entren a la circulació sanguínia.
2. A través de les venes d’endoteli alt (HEV) arriben als ganglis limfàtics (només els verges segueixen
aquesta via!!). Aquí s’aniran a la zona interfolicular (T) o als fol·licles (B).
3. Si no troben el seu Ag en un temps determinat, sortiran pel vas limfàtic eferent per l’hili i entraran
en circulació limfàtica.
4. Arribaran a un altre gangli limfàtic pels vasos limfàtics aferents (no tornaran a les HEV) i així
contínuament.
5. Si no s’activen a cap gangli, acabaran drenant a l’angle jugulosubclavi (final del sistema limfàtic) i
tornaran a la circulació, tornant al punt 2.

Answer 103

A

Suposem ara que els limf sí es troben amb el seu Ag (perquè ha arribat una cel presentadora que li presenta).
1. En aquest cas, primer proliferaran i es diferenciaran, després sortiran del gangli on s’han activat i seguiran pel sistema limfàtic sense fer parades fins arribar a l’angle jugulosubclavi.
2. Havent entrat a la circulació sanguínia, arribaran a la melsa.
3. Si a través de la circulació es troben amb endotelis inflamats (marcador de que es troben al voltant
d’una reacció immunitària), s’hi adheriran i s’extravassaran, com es veu al quadradet de la dreta.
- Si allà es troben amb el seu Ag s’activaran i iniciaran resposta immunitària. Sortiran del teixit,
en aquest cas, per vasos limfàtics que els retornaran al gangli tornant al punt 1.
- Si no es troben amb el seu Ag, simplement retornaran per vasos limfàtics al gangli (punt 1).

Answer 104

A

Aquest circuit és sangàgangli limfàtic/teixit inflamatàlimfaàsang el produeix un limf individual entre 1 i 2 vegades al dia. Un limfòcit té una vida mitja de 6 dies, i per tant repetirà aquest circuit unes 12 vegades a la seva vida. Als següents temes explicarem els mecanismes moleculars que permeten tot aquest circuit.

Answer 105

A

totes les estructures moleculars que puguin ser reconegudes pel nostre sistema immunitari de forma específica o pel BCR (limf B) o pels TCR (limf T). Ara bé, el fet que siguin reconeguts no vol dir que puguin induir una resposta immunitària. Aquells Ag que indueixen respostes immunitàries s’anomenen immunògens.

Answer 106

A

són molècules d’estructures simples i petites (menys de 4000Da) no proteiques que poden reaccionar amb un anticòs però que no provoquen per elles mateixes una resposta immunitària específica. Alguns exemples són l’oxazolona, el dinitrofenol (DNP), el trinitrofenol (TNP), anilina, hidralacina, penicil·lina, halotano, fluoresceïna, digoxina, biotina, metalls pessants (Ni, Co)…
Un haptè pot esdevenir immunogènic si s’associa covalentment a una proteïna (són Ag altament immunogènics) que s’anomena portadora o carrier. Així, si introduïm únicament l’haptè al cos d’un individu aquest no desenvoluparà cap tipus d’Ac. Ara bé, si introduïm un carrier+haptè al cos d’un individu, aquest desenvoluparà 3 tipus d’Ac: Ac anti-haptè (majoria), Ac anti- carrier (minoria), Ac anti-carrier+haptè (minoria).
Aquest efecte s’explica perquè un haptè per sí mateix és reconegut pel BCR dels limfòcits B, però no provoca senyals coestimuladores i queda anèrgic. Ara bé, si introduïm haptè+carrier, el limfòcit T detectaran el carrier i faran de coestimuladors dels limfòcits B acitvant així la producció d’Ac.
Aquesta tècnica s’utilitza a determinades vacunes, com contra el meningococo. Aquest bacteri té polisacàrids a la seva càpsula que no són immunogènics (haptè), però si s’introdueixen a una vacuna juntament amb un carrier en desenvolupem Ac en contra immunitzant-nos contra el bacteri.

Answer 107

A

Els fàrmacs moltes vegades són haptens que en conjugar-se amb cels del cos conformen un complex haptè-carrier que pot induir una resposta immunitària contra totes dues, destruint les cels del propi cos fins i tot quan l’haptè ha desaparegut (perquè se n’han generat Ac). Aquesta pot ser l’explicació fisiopatològica d’algunes malalties autoimmunes com:
* Citopènies autoimmunes induïdes per fàrmacs: Plaquetopènies, anèmies hemolítiques, granulocitopènies… poden tenir la seva base patològica en aquest efecte. La penicil·lina, les cefalosporines i l’eritromicina poden tenir aquest efecte.
* Lupus eritematós sistèmic: Pel fàrmac antihipertensiu hidralacina
* Hepatitis aguda: Per l’halotano, un anestèsic gasós.

Answer 108

A

En experiments clàssics es va agafar un aminobenzè (conegut haptè) i se’n van obtenir diverses variants afegint grups carbònics a diferents posicions de l’anell benzènic. Els haptens es van unir a un carrier i es van introduir a ratolins.
Així, quan s’immunitzava amb l’aminobenzè original s’obtenien Ac que detectaven únicament aquest aminobenzè però no la resta de variants, i el mateix passava a l’immunitzar amb cada una de les variants (es produïen Ac que reaccionaven amb la variant introduïda però no amb la resta). Aquest experiment ens permet demostrar, doncs, que les respostes contra haptens són altament específiques.

Answer 109

A

Són molècules relativament complexes, i cal destacar que els Ac poden detectar parts diferents d’un mateix Ag. Així, cadascuna de les parts d’un Ag reconeguda per un TCR o per un BCR específic s’anomena epítop, de manera que un Ag pot contenir múltiples epítops. A la seva vegada els epítops poden ser de 2 tipus:
* Epítops continus o lineals: Els Ac que es produiran reconeixeran aminoàcids que estan adjacents entre sí a l’estructura primària. Així, el nostre sistema immune reaccionarà contra aquest epítop independentment de si l’Ag es troba en estat natiu o plegat o si es desnaturalitza.
* Epítops discontinus o conformacionals: Els Ac que es produiran reconeixeran aminoàcids que estan separats entre sí a l’estructura primària però que queden propers entre sí a l’estructura terciària. Així, el nostre sistema immune només reaccionarà contra aquest epítop si l’estructura de l’Ag es manté plegada o nativa, però no si es desnaturalitza.
D’aquí cal destacar que els limfs B poden detectar tots 2, però els T nom ́s epítops lineals, i per tant la presentació d’Ags als limfs T sempre serà amb epítops lineals.

Answer 110

A

La unió dels Ag als seus receptors ha de ser prou estable per tal que s’activi la resposta immunitària. Aquestes interaccions són les mateixes que regulen les reaccions enzim- substrat. Es tracta d’interaccions febles NO covalents, com poden ser enllaços iònics, ponts d’hidrogen, interaccions hidrofòbiques i forces de Van der Waals. Així, aquesta unió no és definitiva ni completament estable i els Ag-receptor es podran separar entre sí.
Per a què la interacció Ag-receptor sigui biològicament significativa ha de tenir la suficient energia i durada. Podem deduir aquestes variables a partir de la reacció d’equilibri entre l’estat lliure i l’associat. Les concentracions d’aquestes en l’equilibri ens permetran calcular la constant de dissociació (Kd), que es dóna en molaritat.
Com més baixa sigui la Kd més alta és l’afinitat de la interacció. Això s’interpreta així perquè la Kd serà baixa si la concentració del complex receptor-lligand és alt en comparació amb la concentració dels receptors i els lligands lliures.

Answer 111

A

Ø Afinitat: Descriu la interacció entre un Ac i la seva unió individual al seu epítop d’un Ag. Així, l’afinitat és la força amb la que es produeix aquesta interacció. Es defineix termodinàmicament com l’energia d’atracció i repulsió molecular que regulen la interacció epítop-Ac.
Ø Avidesa: Descriu la unió multivalent entre els múltiples punts d’unió que pot tenir tant l’Ac com l’Ag. Per tant, és la força acumulada entre totes les unions entre un Ac i un Ag, i es pot definir com la suma de totes les energies d’unió. No es pot descriure termodinàmicament sinó que s’obté a partir de mesures cinètiques.
Exemple: els IgM són penta/hexavalents, de manera que tenen moltíssima avidesa perquè presenten molts punts d’unió però una afinitat baixa perquè cada unió individual s’uneix de forma dèbil als seus epítops.

Answer 112

A

factors que donen +immunogenicitat: tamany gran (>100kD), composició química complexa (heteropolímers), estructura molecular complexa (quaternària), grups carregats + o -, escassa similitud a proteïnes pròpies, interacció efectiva amb MHC, naturalesa proteica, via d’administració intradèrmica, dosis baixes i repetides, amb adjuvants

Answer 113

A

són molècules que en associar-se a una substància potencien la resposta immunitària contra aquesta, i per tant s’utilitzen en vacunes per potenciar el seu efecte. Els més importants són:
Ø IFA (Freund’s incomplete adjuvant): que és una emulsió d’aigua i oli, molt potent.
Ø CFA (Freund’s complete adjuvant): que és la mateixa emulsió amb bacils de la tuberculosi morts. Aquest adjuvant és el més intens que existeix, de fet és massa intens i provocaria una resposta immunitària excessiva. En aquests cassos l’explicació de perquè es potencia la resposta és perquè la emulsió provoca que l’Ag es vagi alliberant al cos lentament, i això és molt estimulador.
Ø Polinucleòtids sintètics: S’ha descobert que donen senyals d’activació de la inflamació, així augmentant la resposta.
Ø Alum (alumbre o sulfat potàssic d’alumini): És la més utilitzada a la vacunació.

Avui sabem que alguns dels components dels adjuvants són lligands de receptors de tipus Toll (TLR), així qe es poden unir a les cels presentadores d’Ag i induir la seva maduració per activar fortament la resposta immunitària tipus Th1. Així:
Ø Lipoarabinomanano: S’uneix a TLR2
Ø Lipopolisacàrid (LPS) de bacteris gram negatiu: S’uneix a TLR4 Ø Polinucleòtids sintètics: S’uneixen a TLR9
D’altra banda, cada companyia farmacèutica ha desenvolupat els seus propis adjuvants i són secrets entre sí.
NOTA: Els adjuvants són diferents dels carriers perquè els adjuvants de per sí no són immunogènics i en canvi els carriers sí. La seva funció experimentalment és similar tot i així.

Answer 114

A

En el cas dels TD serà necessari l’activitat dels limf T per tal que s’inicii la resposta immunitària, mentre que els TI podran iniciar resposta immunitària sense activitat dels limf T.
Els dependents sempre són proteïnes, perquè els T només reconeixen proteïnes. En aquest cas es sintetitzen inicialment anticossos IgM, i finalment s’acaben generant IgG, IgE i IgA, augmentant l’afinitat per l’Ag amb el temps. La qualitat de la resposta és més alta, i a més es genera memòria en el temps. Permet l’acció coestimuladora, maduració de l’afinitat i col·laboració entre limf T i B.
Els independents sempre són no proteics (sobretot polisacàrids, glicolípids i àcids nucleics), i per tant no poden ser detectats pels limf T. Sempre es sintetitzaran IgM, i a vegades algunes IgG de forma minoritària, de manera que no augmenta l’afinitat per l’Ag. La qualitat de la resposta és més baixa. Això es dóna perquè per si mateixos poden activar els limf B però no activaran els limf T. Els limf B s’activaran perquè per si mateixos es poden coestimular, però sense la col·laboració dels limf T la resposta no serà tan efectiva.

Answer 115

A

Es tracta d’un Ag fals però molt potent. Són productes bacterians o virals que activen de forma policlonal i inespecífica als limfòcits T sense necessitat de processament. Així, aquests superantígens activen de forma general els limf T encara que aquests no estiguin detectant el seu Ag. Aquesta sobre activació provoca un xoc tòxic brutal i agut que provoca una resposta immunitària tan forta que pot acabar amb la vida de l’individu. Per tant, són molt perillosos.
Aquest efecte el duen a terme gràcies a que s’uneixen al domini Vb del TCR fora del lloc de reconeixement de l’antigen (CDR) i a la cara externa de MHC de clase II, fora del lloc d’unió al pèptid.

Answer 116

A

Els anticossos són un grup de glicoproteïnes produïdes de forma exclusiva pels limfòcits B. Poden trobar- se de forma soluble segregades als fluids (sang, llet materna, secrecions mucoses…) o bé ancorats a la membrana dels limfòcits B. En aquest últim cas, actuen com els receptors clonotípics d’aquestes cels, de manera que el BCR és en realitat una immunoglobulina. La majoria dels anticossos del sèrum migren en la fracció gamma quan les proteïnes són separades per electroforesi, i per això reben el nom de g-globulines.

Answer 117

A

Un monòmer de Ig és en realitat un heterodímer format per dos tipus de cadenes diferents en forma d’Y. Estan formades per dos cadenes pesants (H o heavy) que fan 50-70kDa i són sempre idèntiques entre sí i estan unides a través d’enllaços disulfur intercatenaris (covalents molt estables) i dues cadenes lleugeres (L o light), que fan 25kDa són idèntiques entre sí i cada una està unida a través d’enllaços disulfur a una de les cadenes H.

Es va observar que existien 5 tipus de cadenes H, i en funció de quina estigui formada la immunoglobulina serà d’un tipus o un altre. Així:
-alfa -> IgA, subtipus 1 i 2
-gamma -> IgG subtipus 1,2,3,4
-mu -> IgM
-delta -> IgD
-epsilon -> IgE

Amb les cadenes L també passa el mateix, n’existeixen de dos tipus: Lambda (l) Kappa (k)

Answer 118

A

Les cadenes individuals (tant pesants com lleugeres) estan formades per repeticions de dominis globulars (100-110aa) anomenats de tipus immunoglobulínic estabilitzats per ponts disulfur intradomini (o intracatenari). Aquests dominis tenen una estructura “en barrilete” formada per entre 7 i 8 làmines B antiparal·leles que adopten forma de barril gràcies al pont disulfur. Així, tenim:
* Cadena L: Tenen 2 dominis Ig, 1 de tipus variable (VL) i 1 de tipus constant (CL).
* Cadena H: Tenen al menys 4 dominis Ig, 1 de tipus variable (VH) i 3 de tipus constant (CH).
Així, a l’extrem dels braços de la Y que forma una Ig tenim l’anomenada regió variable, que és la zona que varia entre diferents Ig, ja que és aquesta la que contacta amb l’Ag i la que haurà de ser específica per aquest. Aquesta regió variable està formada pels dominis més aminoterminals de les 4 cadenes, tant les lleugeres com les pesants, que són els 2VL i els 2VH.
El tronc de la Y, en canvi, no participa com a tal en la unió d’Ag i per tant es manté molt constant en funció del tipus d’Ig que sigui però independentment de l’Ag que s’hagi de reconèixer. Està format pels dominis de tipus constants de les 4 cadenes. Aquests dominis determinaran el tipus d’Ig o isotip (i subclasse en g i a) i les seves propietats físiques i biològiques (efectores)
Les cadenes g, d i a tenen 3 dominis constants i una zona anomenada zona bisagra (hinge), just a la zona on s’estableix el pont disulfur entre les cadenes H (entre les regions constants 1 i 2). Aquesta regió és molt rica en prolina i cisteïna, i permet donar flexibilitat i mobilitat als braços.
Les cadenes μ i e tenen 4 dominis constants i no tenen regió bisagra. Per tant, els seus braços són més rígids i no tenen tanta mobilitat.

Answer 119

A

-estructura general
-regió d’unió a ag
-regions hipervariables

Answer 120

A

Es van utilitzar agents reductors com el beta-2- mercaptoetanol o el ditiotreitol (DTT) que produeixen un trencament dels ponts disulfur intercatenaris (resultat a la foto a la dreta) i així es va veure que hi havia dos tipus de cadenes, unes lleugeres i unes constants.

Answer 121

A

A l’exposar a papaïna (foto esquerra superior), aquesta tallava just per sobre dels ponts disulfurs que uneix les cadenes pesades. Com a resultat es generen tres fragments; 2 idèntics entre sí anomenats Fab (fragment antigen binding) que es correspon amb la zona que pot detectar l’Ag i un extra que es correspon amb el constant anomenat Fc (fragment crystallizable) que no pot detectar l’Ag.
A l’exposar a pepsina (foto esquerra inferior), es generen només dos tipus de fragments perquè tallava just per sota dels ponts disulfur que uneix les cadenes pesades. Així, es genera un fragment F(ab’)2 que conté ambdós braços units i per tant pot reconèixer 2 molècules d’Ag i la regió Fc tallada.

Answer 122

A

A continuació es va descobrir que a l’interior de la regió variable existien determinades zones anomenades hipervariables. Això va venir perquè es va veure que dins el domini variable, no era tot el domini el que s’unia a l’Ag sinó que només eren parts molt específiques que són les que es van anomenar hipervariables. També es coneixen com regions determinants de la complementarietat o CDR, que són per tant les encarregades de contactar físicament amb l’Ag.
Es va veure que hi havia 3 CDR a la regió variable tant de les cadenes lleugeres com de les pesades. Aquests CDRs formen nanses o loops en forma de dits que queden projectades cap a l’exterior del barrilet i interconnecten les diferents làmines beta.
Els CDR és la zona on la seqüència aminoàcidica entre Ig és la més diferent dins la regió variable. El CDR3 és concretament el CDR amb més variabilitat. La resta de zones amb composició més constant tant a les regions variables s’anomenen framework (FR), que són importants per mantenir l’estructura en barrilet. Si variés molt la seqüencia d’aa als FR s’alteraria la forma en barrilet i es podria perdre la funció. Existeixen 4 zones FR per domini variable.
En funció de la composició aminoacídica dels CDR, aquests es podran unir amb uns determinats Ag o uns altres. Així, es formarà una superfície en forma de cavitat, solc o superfície estesa sobre les quals encaixaran només un tipus concret d’antígens (com un sistema de clau i pany).
Quan diem que les cadenes pesades/lleugeres són idèntiques entre sí també ens referim a que són idèntics els seus CDRs i la seva zona variable.

Answer 123

A

Les IgGs són les més abundants al sèrum (80%). Com hem dit, estan formades per 2 cadenes pesades g que poden ser a la seva vegada g1, g2, g3 o g4. Aquestes subclasses estaran diferenciades entre sí per la regió aminoacídica de la regió constant.
Són els Ac que tenen una semivida més llarga, de fins a 23 dies. Predominen a les respostes secundàries però no a les primàries. Poden activar la via clàssica del complement mitjançant la interacció amb C1q, però amb diferent afinitat segons el subtipus (g3>g2>g1 i g4 no pot activar el complement). La seva regió constant pot unir-se a receptors Fcg dels fagòcits (FcgRI/CD64, FcgRII/CD32 i FcgRIII/CD16) amb diferent afinitat en funció de les diferents subclasses (IgG1 i IgG3 s’uneixen a tots els FcgR).
El receptor Fc neonatal (FcRn) té un paper molt important en diferents èpoques de la vida relacionats amb les IgGs. És un receptor similar a les molècules MHC tipus I (també associat a b-microglobulina), que permet el transport de IgGs de la banda luminal a l’interior de cels on s’expressi. Així:
Ø En el fetus permet que passi aquest transport de forma activa des de la cara placentària a la fetal. Gràcies a l’existència d’aquest transport, les IgGs de la mare poden travessar la barrera placentària per protegir el fetus, de manera que les IgsGs són les que protegeixen al fetus durant la vida intrauterina.
Ø En el neonat només s’expressarà a l’epiteli intestinal, que permetrà el transport d’IgGs de la llet materna ingerida a l’interior del cos del nadó, permetent la immunització passiva mentre encara no s’ha desenvolupat el sistema immunitari propi.
Ø En l’adult s’ha vist en contra del que es creia que es segueix expressant, però només als endotelis vasculars. Aquí permeten l’endocitosis d’IgGs i la seva posterior exocitosis. Durant aquest període que passen a l’interior de la cèl·lula estan protegides de la seva degradació, així permetent que la seva vida mitja sigui més llarga.
L’afinitat per FcRN és diferent pels diferents subtipus: IgG4 té el màxim potencial d’unió (i per tant la vida més llarga) i IgG3 el mínim (i per tant la vida més curta).

Answer 124

A

Estan formades per 2 cadenes a, i existeixen a la seva vegada 2 subclasses, a1 i a2. Poden estar en estructura monomèrica però solen formar dímers a través d’una cadena extra anomenada cadena J (joining) que catalitza un pont disulfur entre dos IgAs pel CH3. A les secrecions, a més, les IgAs dimèriques tenen encara una cadena addicional anomenada component secretor com veurem una mica més a baix.
Són les segones en abundància al sèrum (15-20%), però en realitat són les més abundants en l’organisme, perquè són les que es secreten a les superfícies mucoses (saliva, sucs intestinals, flux vaginal…), que tenen moltíssima extensió. També són les més presents a la llet materna (però en aquest cas no s’absorbiran perquè el FcRn no les reconeix, es quedaran a les mucoses protegint-les). No poden activar la via clàssica del complement i la seva semivida és de 6 dies.
Es secreten sobretot a la cara basolateral dels epitelis mucosos, on formen dímers i presenten la cadena J. Aquests epitelis tenen un receptor de poli-Ig que interacciona amb la cadena J de l’IgA dimèrica i la transporta per transcitosis a la cara apical, on serà secretada. A l’arribar a aquesta cara hi ha una proteòlisis de part del receptor de poli-Ig, de manera que s’allibera el dímer de IgA amb part del receptor de poli-Ig encara unit, que és el component secretor del que parlàvem abans. Aquest component li dóna estabilitat a la IgA i dificulta la seva digestió per enzims digestius…

Answer 125

A

El monòmer està format per 2 cadenes μ. Els monòmers d’IgM poden formar polímers en forma de pentàmers (sobretot) o hexàmers a través de d’una cadena J que uneix dos CH4. A continuació es catalitza la formació de ponts disulfur extra entre CH3s i CH4s d’altres monòmers per formar el pentàmer/hexàmer. Són les terceres en abundància al sèrum (5-10%), i són les característiques de les respostes primàries, i per tant també les primeres en produir-se en el nounat. Té una semivida de 5 dies.
Es troba també a la superfície dels receptors antigènics dels limfòcits B verges. De fet, el BCR és el mateix que un monòmer de IgM de membrana. Són les més eficaces a l’hora d’activar el complement.
Com tenen cadena J també poden secretar-se a les mucoses pel receptor de poli-Ig, tot i que passa en molta menys quantitat que amb les IgAs. En aquestes IgMs secretades també trobaríem component secretor.

Answer 126

A

Està format per 2 cadenes pesades d, i sempre es troba en forma de monòmer. No sabem per a què serveixen, però sabem que poden trobar-se al sèrum a concentracions baixes (0,2%) i a la superfície dels limf B verges madures, també contribuint al BCR juntament amb el monòmer d’IgM. No poden activar la via clàssica del complement.

Answer 127

A

Estan formades per 2 cadenes pesades e, sempre en forma de monòmer. Són les menys abundants al sèrum perquè desapareixen en quant es secreten, gràcies als receptors d’altíssima afinitat per la regió constant de les cadenes pesades de les IgEs que es troben a les membranes dels basòfils, els eosinòfils i els mastòcits (FceRI). També tenen un receptor de menys afinitat (FceRII/CD32). Estan molt augmentades en processos al·lèrgics o infeccions parasitàries sobretot per cucs helmints.

Answer 128

A

Ø En molts casos permeten la neutralització immediata de patògens per la simple unió al seu antigen. Això és el que passa amb les toxines.
Ø Opsonització de patògens: Les regions constants de les cadenes poden ser detectades pels Fc receptors de les cels fagocítiques així promovent la seva fagocitosis. Això només passa amb les cèl·lules fagocitàries per les IgGs perquè tenen receptors FcgRI (CD64), FcgRII (CD32) i FcgRIII (CD16).
Ø Activació del complement mitjançant la via clàssica: que pot portar a la lisi dels patògens per part del propi complement o opsonització dels patògens per mitjà del complement. Poden activar el complement les IgM (les més eficaces) i les IgG1, IgG2 i IgG3.
Ø Promoure l’acció citotòxica de determinades cèls, funció també coneguda com ADCC (antibody- dependent cell-mediated cytotoxicity): Es dona en dos cassos específics:
- Les cels NK tenen el receptor CD16 o FcgRIII a la seva membrana que detecta la part constant de les IgGs. Així, quan les IgG s’uneixen a cèl·lules infectades, tumorals… si després les cels NK detecten les IgGs produiran la lisi de les cels recobertes de l’anticòs.
- En el cas de infeccions parasitàries com els helmints es secreten IgEs. Els eosinòfils, basòfils i mastòcits tenen un receptor d’alta afinitat per IgE (FceRI) que quan detecten les IgEs inicien la resposta antiparasitària.

Answer 129

A

Els dominis immunoglobulínics amb l’estructura que hem explicat no només es troba als anticossos, sinó a altres proteïnes com per exemple les molècules MHC tipus I i II, el receptor TCR i les proteïnes accessòries dels limf T (com CD2, CD3, CD4 o CD8), el receptor poli-Ig, proteïnes d’adhesió tipus CAM i els receptors per les regions constants de les Ig de tot tipus.
S’ha vist que durant l’evolució s’han produït canvis en el domini que sense provocar un canvi en la forma de l’estructura (que sempre es manté en barrilet unida pel pont disulfur intracatenari) sí han provocat canvis en la funció provocant l’origen de la superfamília d’immunoglobulines. Així, no totes les molècules que tenen el domini immunoglobulínic són immunoglobulines (anticossos).

Brainscape's Knowledge GenomeTM

immunologia Flashcards

Brainscape's Knowledge Genome^TM