Immundefekt

Question 1

Forskel på primær og sekundære immundefekter?

Answer 1

Primær:
Genetisk betinget
Oftest medfødt

Sekundær (erhvervet):
Sekundær til andre sygdomme
Ikke (primært) genetisk betinget
Oftest ikke medfødt

Question 2

Klassifikation af primære immundefekter (I-VIII)

Answer 2

I. Combined T-cell and B-cell immunodeficiencies
Severe Combined Immunodeficiency (SCID)

II. Well-defined syndromes with immunodeficiency
DiGeorge Syndrom, Wiskott-Aldrichs Syndrom

III. Predominantly antibody deficiencies
Brutons agammaglobulinæmi, Common Variable Immuodeficiency (CVID)

IV. Diseases of immune dysregulation
Immundysregulation, polyendocrinopathy, and enteropathy, X-linked (IPEX) syndrom

V. Congenital defects of phagocyte number, function, or both
Kronisk granulomatøs sygdom (CGD), kongenit neutropeni

VI. Defects in innate immunity
IRAK4, MyD88

VII. Auto-inflammatory disorders
Familiær Middelhavsfeber (FMF)

VIII. Complement deficiencies
C2-komplementdefekt, MBL-mangel

Question 3

Hvilke patogener er associeret med defekt i B-celle/hypogammaglobunæmi?

Answer 3

Kapselbærende bakterier: fx S. pneumoniae, H. influenzae
Parasitter: fx Giardia lamblia
Virus: Enterovirus

Question 4

Hvilke patogener er associeret med defekte T-celler?

Answer 4

Bakterier: G-negative, mykobakterier
Svampe: candida, kryptokokker, pneumocyster
Virus: HSV, VZV, CMV
Parasitter: kryptosporidier

Question 5

Hvilke patogener er associeret med defekte fagocytter?

Answer 5

Bakterier: Staphylococcus aureus, E. coli , Serratia marcescens, Burkholderia, Pseudomonas
Svampe: Aspergillus, nocardia

Question 6

Hvilke patogener er associeret med defek komplement-system?

Answer 6

C3: Kapselbærende bakterier, Neisseria meningitidis

C5-C9: Neisseria meningitidis

Question 7

Hvilke patogener er associeret med defekte NK-celler?

Answer 7

Virus: herpes virus, human papilloma virus

Question 8

Hvilke patogener er associeret med defekt INF/IL-12 akse?

Answer 8

Atypiske mykobakterier, non-tyfus salmonella

Question 9

To hyppigste PID i DK?

Answer 9

MBL-mangel: 1:20
IgA-mangel: 1:600

(Ofte asymptomatisk)

Question 10

Kriterier for henvisning af voksne for udredning for PID?

Answer 10

Overvej ved ét eller flere af følgende:

1) To eller flere nye øreinfektioner inden for et år
2) To eller flere nye bihuleinfektioner inden for et år (fravær af allergi)
3) En verificeret lungebetændelse om året i mere end et år.
4) Påvist bronkieektasier
5) Kronisk diarré med vægttab.
6) Tilbagevendende svære virusinfektioner
7) Tilbagevendende behov for IV antibiotika for at behandle infektioner
8) Tilbagevendende dybe abscesser i huden eller indre organer
9) Persisterende oral candidiasis eller svampeinfektioner i huden eller andre steder.
10) Infektion med normalt harmløse mykobakterier
11) Familiær disposition til primær immundefekt.

Question 11

Hvilke blodprøver skal tages før henvisning for udredning af PID?

Answer 11

Hæmoglobin, trombocyttal, leukocyt- og differentialtælling. 
IgG, IgA, IgM
IgG-subklasser 
CD4+ T-celle tælling 
s-albumin, M-komponent
HIV-test
MBL
S. pneumoniae antistoffer

Obs: Selvom parametre er normale kan pt. godt have PID.

Question 12

Principper for behandling af PID?

Answer 12

1) Behandle infektioner
2) Forebygge infektioner
3) Korrigere / behandle immundefekt

Question 13

Hvordan kan PID korrigeres/behandles?

Answer 13

Substitutionsbehandling med Immunglobulin
Knoglemarvstransplantation (KMT)
Stamcelletransplantation (SCT)
Genterapi – indføre et ”rask” gen i kroppen
Enzymerstatning – ex ADA-mangel
Cytokinbehandling – g-interferon, IL-2
Neutrofil stimulation – GM-CSF, G-CSF

Question 14

Antistofmangel syndromer

Answer 14

1) X-linked agammaglobulinemia
2) Autosomal recessive agammaglobulinemia
3) Hyper-IgM syndromes
4) Common Variable Immunodeficiency (CVID)*
5) Selective IgA Deficiency (SIGAD)
6) IgG Subclass Deficiency
7) Specific Antibody Deficiency (SAD)
8) Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy (THI)

Question 15

For Brutons (x-bundet) agammaglobulinemia beskriv incidens og patogenese

Answer 15

Incidens 1: 200.000

Patogenese:
Defekt i Brutons tyrosin kinase (BTK) medførende manglende udvikling af B-celler. =>
Drenge med ingen eller få B-celler og svært nedsat niveau af IgG, IgA og IgM

Question 16

For autosomal recessiv agammaglobulinæmi beskriv incidens og patogenense.

Answer 16

Meget sjælden

Patogenese:
Defekter i forskellige gener af betydning for udvikling af B-celler i knoglemarven (IGHM, BLNK, IGLLI, CD79a) =>
Børn med ingen eller få B-celler og svært nedsat niveau af IgG, IgA og IgM

Question 17

Klinik for agammablobulinæmi?

Answer 17

Debut i 6 måneders alderen når maternelle antistoffer forsvinder. Diagnosticeres normalt inden 5 års alderen.

Recidiverende bakterielle infektioner ses som otitis media, sinuitis, bronkitis, pneumoni, diaré

Øget tilbøjelighed til bakterielle infektioner, især kapselbærende bakterier som streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae

Øget risiko for alvorlige infektioner som sepsis, meningitis og osteomyelitis

Øget tilbøjelighed til enterovirusinfektioner som kan føre til kronisk enteroviral encephalomyelitis

Øget frekvens af tarminfektioner

Øget risiko for mykoplasmainfektioner i luftveje, urinveje og bevægeapparatet Øget forekomst af autoimmune sygdomme (artritis)

Question 18

Hvad er CVID?

Answer 18

Common Variable Immunodeficiency (CVID) er en heterogen gruppe af B-celle defekter karakteriseret ved nedsat antistof produktion og nedsat vaccinerespons.

Question 19

Klinik for CVID (alder ved sygdomedebut og infektioner med øget forekomst)

Answer 19

Sygdomsdebut oftest i 10- til 30 års alderen, men kan ses også hos yngre og ældre. Der går ofte 5-7 år fra symptomdebut til diagnose.

Over 90 % har tilbagevendende/langvarige sinopulmonale infektioner (otitis media, sinusitis, pneumoni).

Øget risiko for alvorlige bakterielle infektioner, som sepsis og meningitis, specielt med kapselbærende bakterier som pneumokokker.

Infektioner med usædvanlige mycoplasmaarter i luftveje, urinveje og led.

Encephalitis på grund af infektion (fx enterovirus) eller autoimmunproces. Udvikles ofte langsomt og kan medføre sen udvikling og indlæringsvanskeligheder.

Øget forekomst af tarminfektioner; bl.a. med Giardia lamblia

Øget forekomst (20-30 %) af kroniske lungeforandringer (fibrose, bronkiektasier).

Øget forekomst (20-30 %) af autoimmune sygdomme, hyppigst idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) eller autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA).

Forekomst (10 %) af granulomer/ granulomatøs inflammation i lymfeknuder, lunger (GLILD), milt, lever og/eller tarm. (Kan misdiagnosticeres som sarkoidose.)
Immunbetinget enteropati eller cøliaki-lignede lidelse medførende kronisk diarre.

Splenomegali. Granulomer i leveren kan medføre portalhypertension medførende esophagus varicer og splenomegali. Dette kan være ledsaget af hypersplenisme.

Øget forekomst af malignitet, specielt malignt lymfom og ventrikelcancer.

Question 20

CVID laboratoriefund?
Hæmoglobin, leukocytter og trombocytter
B-lymfocytter
CD4+ T-celler

Answer 20

Hæmoglobin, leukocytter og trombocytter kan være lave.

Antallet af perifere B-lymfocytter (CD19) kan variere, men kan være lavt eller B-lymfocytter kan helt mangle.

CVID kan på baggrund af B-cellefænotype (antal B-lymfocytter, andel af isotypeskiftede memory og transitionelle B-lymfocytter) opdeles ifølge EUROclass klassifikation. 
En lav andel af isotypede skiftede B-lymfocytter er associeret med non-infektiøse komplikationer. 
Nedsat somatisk hypermutation ses hos en vis del af patienterne.

En del patienter har nedsat antal CD4+ celler og/eller funktionel T-celle defekter.

Manglende eller lavt niveau af specifikke antistoffer mod tidligere vaccinationer eller gennemgået infektion.
Der kan hos ca. 20 % påvises defekt i gener af betydning for den terminale differentiering af B-celler (ICOS, TACI, CD19, BAFF-R, CD81, CD20, LRBA, IL21, CTLA4, NFKB2, PRKCD).

Question 21

Behandling af CVID?

Answer 21

Substitutionsbehandling med immunoglobulin .
Forebyggende antibiotisk behandling i visse tilfælde fx bronkiektasier.

Der kan være indikation for at behandle non-infektiøse komplikationer med steroid, anti-CD20 antistoffer (rituximab) eller anden immunmodulerende behandling.

Splenektomi kan være indiceret i udvalgte tilfælde.

Question 22

IgG-subklassedefekt: Prævalens og definition

Answer 22

Prævalens: hos voksne 1:250

Definition:
Nedsat koncentration af IgG1, IgG2 eller IgG3 (< 2 SD under middelværdi) med normalt niveau af IgA og IgM. > 7 år.
Betydningen af nedsat IgG4 er ukendt.
Patienter med IgG2-subklassedefekt har ofte dårligt immunrespons på kapselpolysakkarider

Question 23

IgG-subklassedefekt: Klinik

Answer 23

Klinik:
Oftest asymptomatisk
Recidiverende eller kroniske luftvejsinfektioner
Øget forekomst af kroniske lungeforandringer (bronkiektasier, lungefibrose)

Question 24

IgG-subklassedefekt Behandling og monitorering

Answer 24

Behandling:
Ved recidiverende lungeinfektioner, bronkiektasier og/eller insufficient respons på pneumokokvaccination kan der være behov for:
Forebyggende antibiotika
Substitutionsbehandling med immunglobulin

Monitorering:
IgG kan ikke bruges
Hyppighed af infektioner
Behandlingspauser bør overvejes

Question 25

Selektiv IgA mangel: Prævalens og definition

Answer 25

Prævalens: hos voksne 1: 600

Definition: Person > 4 år med IgA < 0.07 g/l og normalt IgG og IgM.

Question 26

Selektiv IgA mangel: Klinik

Answer 26

Oftest asymptomatisk
Recidiverende eller langvarige luftvejsinfektioner

Øget forekomst af allergi, autoimmune sygdomme (graves Disease, DM, type 1 diabetes mellitus) og tarmsygdomme (coeliaki hvor igA manglen kan være intermitterende)

Øget risiko for senere udvikling af CVID (1:50), hvorfor årlig kontrol af IgG, IgA og IgM anbefales

Question 27

Selektiv IgA mangel: Behandling

Answer 27

Behandling: Ved recidiverende lungeinfektioner og bronkiektasier, kan der være behov for:

1) Forebyggende antibiotika
2) Substitutionsbehandling med immunglobulin

Question 28

Specifik Antistofdefekt (SAD): Definition og klinik

Answer 28

Prævalens: Ukendt

Definition: Nedsat eller manglende respons på polysakkaridantigener (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis)
Alder minimum 3 år
Normale IgA, IgG og IgM niveauer

Klinik:
Oftest asymptomatisk
Recidiverende eller langvarige luftvejsinfektioner
Øget frekvens af lungeforandringer (fibrose, bronkiektasier)

Question 29

Hyper IgM syndrom (HIGM): Incidens og definition

Answer 29

Incidens: 1: 500.000

Definition:
Heterogen gruppe af PID, der skyldes defekt i B-cellernes evne til klasseskift fra produktion af IgM til IgG og IgA, medførende normalt eller forhøjet IgM, men stærk nedsat niveau af IgG og IgA.

Question 30

Hyper IgM syndrom (HIGM): Klinik

Answer 30

Pyogene infektioner
De svære former af HIGM har udover pyogene infektioner også opportunistiske infektioner med fx pneumocystis jirovecii og cryptosporider

Question 31

Hyper IgM syndrom (HIGM): Behandling

Answer 31

Substitutionsbehandling med immunglobulin
Profylaktisk antibiotika
Allogen stamcelletransplantation ved de svære former.

Question 32

Mål med immunglobulinsubstitutionsbehandling?

Answer 32

Reducere hyppighed af infektioner
Undgå organskade, specielt lunger (kronisk lungefunktionsnedsættelse)
Reducere mortalitet
Øget livskvalitet

Question 33

Indikationer for opstart af immunglobulinbehandling?

Answer 33

Fravær af funktionelle modne B celler og reducerede niveauer af immunglobuliner (XLA, CVID, IgG subklassedefekt)

Øvrige skærpende omstændigheder i patienter udenfor disse grupper:
- Otitis media med risiko for permanent høretab.
- Tilstedeværelse af bronchiectasier.
- Patienter med hypersensitivitet overfor multiple klasser
af antibiotika

Question 34

Di-George syndrom: Definition og klinik

Answer 34

Defekt thymus embryogenese (3. og 4. branchiebue)

Klinisk billede:
Kongenit hjertesygdom (Fallots tetralogi, ventrikelseptumdefekt, persisterende truncus arteriosus)
Thymus aplasi med kombineret immundefekt
Ganespalte
Neonatal spasmer (hypocalcemi pga. hypoplasi af parathyroidea)
(Mental retardering, skizofreni)

Genetisk baggrund
Kromosom 22 q11.2 deletion

Hyppighed 1:4000

Question 35

Hyper IgE syndrom (HIES) (Job’s syndrom) (Buckley’s disease): Klinisk billed og hyppighed

Answer 35

Klinisk billede:
Atopisk/Eksematøs dermatit fra neonatalperioden
Recidiverende ”kolde abscesser” m Staphylococcus aureus
Pulmonale infektioner m. S. aureus, aspergillus mm
Evt associeret med kronisk mukokutan candidiasis (CMC)
Non-immunologiske fænotype
Kraniofaciale abnormiteter
Scoliose
Koronararterie dilatation/aneurismer
Malignitet (NHL)

Hyppighed: 1:100.000

Question 36

Hyper IgE syndrom (HIES): Patogenese

Answer 36

Genetisk defekt i Stat3 (eller DOCK8, Tyk2, PGM3)
Medfører nedsat IL-6 signalering, nedsat neutrofil rekruttering til hud og lunger ved infektion, nedsat Th17 respons
Abnormt forhøjet IgE > 20.000 IE/mL

Question 37

Hyper IgE syndrom: Behandling

Answer 37

Behandling:
Profylaktisk antibiotika og svampebehandling (itraconazol)
Evt immunglobulin

Question 38

Ataxia telangiectasia (Louis-Bars syndrom)
Definition 
Patogense
Hyppighed 
Klinik

Answer 38

Definition:
Cerebellar ataksi, telangiektasier og kombineret immundefekt

Patogenese:
Mutationer i ATM involveret i DNA damage response (dsDNA brud)
Bevirker kromosomal instabilitet med øget cellulær følsomhed for stråleskade og cytostatika NB: undgå Rtg og CT!
Øget risiko for cancer, specielt lymfom/leukæmi

Hyppighed: 1:40.000-100.000

Klinik:
Luftvejsinfektioner, pneumoni
Neurologiske symptomer: cerebellar ataxi

Dårlig prognose: gennemsnitsalder ca. 28år

Question 39

Kronisk granulomatøs sygdom (CGD): Klinisk billede og hypighed

Answer 39

Klinisk billede:
Tilbagevendende bakterie- og svampe-infektioner i hud og slimhinder
Pulmonale infektioner med aspergillus
Granulomdannelse i indre organer

Hyppighed: 1 : 250.000

Question 40

Kronisk granulomatøs sygdom (CGD): Patogenese og behandling

Answer 40

Patogenese:
Mutationer i NADPH oxidasen
Medfører nedsat oxidativt burst

Behandling:
Profylaktisk antibakteriel (Sulfotrim) og antisvampe (Itraconazol) medicin
IFN-g
Evt. Knoglemarvstransplantation

Question 41

MSMD: 
Definition
Klinik
Udredning 
Behandling

Answer 41

Definition:
Betegnelse for en række mono-genetiske defekter i IL-12/INF-g aksen.

Klinik:
Invasive/disseminerede infektioner med atypiske mykobakterier og BCG
Infektion med andre intracellulære mikroorganismer
Bakterier: salmonella, listeria, nocardia, klebsiella
Parasitter: Leishmania, toxoplasmose
Svampe: candidiasis, histoplasmosis, paracoccidioiodomycosis, coccidioiodomycosis

Udredning
Måling af f. eks TNF-a og IFN-g ved stimulering af monocytter og T-lymfocytter
Genetisk udredning

Behandling:
Antibiotika – behandling og/eller profylakse
INF-g (kun effekt i visse tilfælde)
BCG-vaccination er kontraindiceret
Allogen stamcelle transplantation

Incidens: Ukendt