II. Les Médicaments Du Métabolisme Glucidique Flashcards
Le diabète peut exposer le patient à plusieurs types de complications. Lesquelles?
Complication AIGUË: (a court terme)
- Hypoglycémie
- Hyperglycémie : cela peut évoluer sur 2 modes particuliers selon le type de diabète (une décompensation acidocetosique ou hypersmolaire)
Complication CHRONIQUE (qu’on essaye de prévenir avec les médicaments):
- Microvasculaire: neuropathie, retinopathie, néphropathie
- Macrovasculaire: infarctus du myocarde, AVC, atteinte vasculaire périphérique
Morbidité et mortalité du diabète: facteur de risque cardiovasculaire +++
L’objectif de traiter un diabète c’est faire en sorte que le patient ne présente pas ces complications.
Régulation physiologique de la glycémie (condition physiologique)
Lorsqu’on prend un repas, cela nous apporte des Di-polysaccharides au niveau de notre intestin. Ils sont transformés en monosaccharides par une enzyme, l’alpha-glucosidase(!).
Ces monosaccharides sont directement assimilés et font augmenter la glycémie sanguine. Une fois dans la circulation générale, le glucose pénètre dans les cellules b des îlots de Langerhans du pancreas, qui activés vont sécréter de l’insuline.
Il existe une hormone digestive GLP-1 (ou incretine) qui va favoriser la sécrétion d’insuline par les cellules beta. L’insuline alors sécrétée va faire baisser la glycémie, en inhibant la production de glucose au niveau hépatique et en facilitant l’utilisation du glucose au niveau des tissus périphériques.
Le rein intervient dans la régulation par un système de filtration/réabsorption par 2 transporteurs: SGLT-1 et 2. Les transporteurs permettent de contrôler plus finement la glycémie en fonction d’une valeur seuil: 1g/L (5,5 mmol/l)
Régulation de la glycémie (en condition pathologique - diabète): INSULINOPENIE
Le diabète survient quand on a plus d’insuline avec un pancréas détruit c’est en général une maladie auto-immune:
- Lorsqu’il y a une INSULINOPENIE: anomalie de sécrétion de l’insuline par les cellules beta pancréatiques
Régulation de la glycémie (en condition pathologique - diabète): INSULINORESISTANCE
Le diabète survient quand on a plus d’insuline avec un pancréas détruit c’est en général une maladie auto-immune:
- Lorsqu’il y a une INSULINORESISTANCE: résistance périphérique des tissus à l’action de l’insuline (à force d’avoir eu une glycémie trop élevée). Les tissus sont moins sensibles à l’insuline.
Classes médicamenteuses: Insulines - (a) mécanisme d’action
L’insuline qu’on utilise pour le traitement contre le diabète est un analogue de l’insuline humaine. Il existe des petites variations comme la composition ou le délai d’action.
Mécanisme d’action:
L’inhibition de la production de glucose au niveau hépatique (augmenter la glycogenese et diminuer la glycogenolyse) et de faciliter l’absorption au niveau des tissus périphériques.
Classes médicamenteuses: Insulines - (b) Administration
L’insuline est un peptide court donc il va être facilement dégradé par les enzymes digestives, c’est pourquoi l’insuline ne s’administre PAS PAR VOIE ORALE, sinon il n’arrive pas de manière fonctionnelle dans l’organisme. Alors l’insuline est administrée par VOIE PARENTÉRALE: soit cutanée soit intra-veineuse.
Pour la voie parentérale sous cutanée, il a deux façons de procéder:
- Stylo à insuline
- Pompe (cathéter placé en permanence)
Classes médicamenteuses: Insulines - (c) Résorption
La résorption d’insuline se fait directement par les tissus lorsqu’elle se LIE à ses récepteurs.
Basale-Bolus
Normalement on devrait avoir des pics d’insuline en grande quantité à chaque fois qu’on prend un repas appelé insulino-sécrétion prandiale (ou Bolus). Mais également des productions d’insuline en continue, appelé insulino-sécrétion basale, qui lui permet de maintenir son homéostasie même à distance d’un repas.
Objectif: se rapprocher de la sécrétion physiologique (surtout si insulinopenie-diabete de type 1). Alors il faut associer plusieurs insulines avec des pharmacocinétiques différentes (action rapide & lente).
Ex insuline lente = glargine / insuline rapide = Aspart
Classes médicamenteuses: Insulines - (d) contre-indication et effets indésirables
L’insuline N’A PAS DE CONTRE-INDICATION.
Le principal effet indésirable est l’hypoglycémie. L’autre effet indésirable est l’hypokaliémie. En effet, l’insuline agit sur la pompe Na/K ATPase, cela induit une diminution de la concentration en potassium. Enfin, l’insuline peut induire une prise de poids et une lipodystrophie, selon si les apports sont trop denses ou trop maigres.
Il faut surveiller très régulièrement la glycémie du patient. Pour cela, on met en place une éducation thérapeutique du patient comme le carnet de surveillance (avant/après un repas). Il y a une adaptation fréquente de posologie souvent autogérée par le patient.
Très forte variabilité en réponse à l’insuline: INTERindividuelle et INTRAindividuelle en fonction du mode de vie.
Classes médicamenteuses: Insulines - (e) interaction médicamenteuse de l’insuline
Hypoglycémiants: la classe des sulfamides hypoglycémiants, les opiacés et la prise d’alcool
Hyperglycémiants: les stéroïdes (corticoïdes)
Il y a une très forte variabilité inter-individuelle.
Classes médicamenteuses: Bêta-bloquants
Les bêtabloquants sont probablement hypoglycémiants:
- action controversée sur la glycémie (certains disent que cela a un effet plutôt hypo alors que d’autres disent hyperglycémiant)
- s’opposent à certaines manifestations de l’hypoglycémie, ils MASQUENT les symptômes de l’hypoglycémie ainsi cela retarde le diagnostic qui peut être tres grave car le patient peut tomber dans le coma très rapidement.
Classes médicamenteuses: Biguanidine - (a) Mécanisme d’action
Principal médicament : la METFORMINE a le même objectif que l’insuline, cela diminue la production hépatique de glucose et sensible les tissus à l’insuline.
Mécanisme d’action:
- ne secrete pas d’insuline directement
- N’INDUIT PAS D’HYPOGLYCÉMIE (améliore l’efficacité de l’insuline qui va être responsable de l’hypoglycémie)
- ne consomme pas le glucose
- baisse de la production hépatique du glucose
- augmente la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques
Toute seule la metformine ne provoque pas d’hypoglycémie mais en cas de traitement concomitant par l’insuline, la metformine améliore l’efficacité de celle-ci, qui peut être responsable d’une hypoglycémie. C’est l’insuline qui provoque l’hypoglycémie.
Classes médicamenteuses: Biguanidine - (b) Pharmacocinétique
Les biguanides sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Si le patient est atteint d’insuffisance rénale: adaptation de la posologie ou contre-indiqué si insuffisance rénale sévère.
Classes médicamenteuses: Biguanidine - (c) Effets indésirables
+++ Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées, perte d’appétit, douleur abdominale. Alors une introduction petit à petit de la metformine (500mg) est conseillée pour avoir une meilleure tolérance digestive.
Acidose lactique: réactions cutanées rares mais très graves. C’est une acidose métabolique par accumulation d’acide lactique (lactate). Contre-indiqué si le patient est atteint d’une insuffisance d’organes sévères.
Réactions cutanées
Classes médicamenteuses: Médicaments de l’insulinorésistance (GLITAZONES)
- AMM suspendues
- Rosiglitazone: risque cardiovasculaire (AVC, infarctus myocarde)
- Pioglitazone: cancer vessie
Classes médicamenteuses: Insulinosecreteurs - Mécanisme d’action
Médicament agissant directement sur le pancréas: bloque le récepteur membranaire SUR-1 (cellules beta) couplé aux canaux K+. Il y a ensuite une dépolarisation entraînant un influx de calcium dans la cellule ce qui induit l’exocytose des granules d’insuline.
2 familles d’insulinosecreteurs : SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS & GLINIDES
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS - pharmacocinétique
(a) Pharmacocinétique
Ex: glibenclamide, gliclazides, glipizides
- Les sulfamides hypoglycémiants ont une forte liaison aux protéines plasmatiques et sont éliminés par VOIE RÉNALE.
- Contre-indication si la clairance de la creatinine est basse < 30ml/min
- - clairance de la creatinine = le rein filtre le sang pour produire les urines, la capacité à filter le sang pour faire des urine se mesure avec le debit de filtration glomerulaire (DFG) ou appelé aussi clairance de la creatinine en ml/min
- - Un DFG normale c’est environ 120 ml/min
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS - interactions médicamenteuses
(B) interactions médicamenteuses
- les sulfamides hypoglycémiants sont des substrats enzymatiques des CYP2C9/CYP3A4
—> interaction pharmacocinétique si prescription d’un inhibiteur/indicateur enzymatique puissant
Si prise en simultanée d’erythromycine: accélère vidange gastrique, risque d’hypoglycémie
Si prise en simultanée de sulfamides antibiotiques = risque d’hypoglycémie
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS - effets indésirables
Troubles digestifs +++
Provoque des hypoglycémies
Réactions Immuno-allergie sur
Prise de poids modérée
GLINIDES
Ex: repaglinides
Ressemblent aux sulfamides mais ne sont pas filtrés directement par le rein et donc on peut l’utiliser en cas d’insuffisance rénale
GLINIDES - Pharmacocinétique
Variabilité d’absorption avec prise alimentaire
Demi-vie courte
Forte liaison aux protéines plasmatiques
GLINIDES - Effets indésirables
Troubles digestifs +++
Hypoglycémie
Infections respiratoires hautes
GLINIDES - interactions médicamenteuses
Interaction pharmacocinétique plus rare CYP2C8 car n’est pas majoritaire
Interaction pharmacocinétique avec gemfibrozil, trimethoprime: hypoglycémie
ATTENTION: Ne pas associer glinides et sulfamides hypoglycémiants car même mode d’action donc risque d’hypoglycémie important
Incretinomimetiques
C’est une hormone métabolique qui stimule une diminution de glycémie -> sont libérées après avoir mangé. L’hormone GLP-1 facilite la sécrétion d’insuline (seulement si repas) et rapidement inactivée par la DPP-4.
Un incretinomimetique est une molécule qui mime les effets de l’hormone GLP-1 (incretines). Il n’y a pas de risque direct d’hypoglycémie.
GLP-1 permet de faire baisser la glycémie, donc si on administre des agonistes de l’incretine ou des inhibiteurs de son inhibiteur (DPP-4), cela renforce l’effet hypoglycémiant.
Incretinomimetiques - Agoniste GLP1
- Administration parentérale entre 1 fois par jour et 1 fois par semaine
- Perte pondérale: entre 2 à 6 kg, permet une bonne adherence au traitement +++
- Retarde la vidange gastrique
- NON UTILISABLE SI CLAIRANCE CREATININE < 15 ml/min
Incretinomimetiques - Inhibiteur DPP4
Bonne biodisponibilité : utilisable par voie orale
Pas d’interaction médicamenteuse
Inhibiteur SGLT2
SGLT2 est un co-transporteur du glucose, il réabsorbe le glucose au niveau du rein. Alors si on utilise un inhibiteur de SGLT2, le glucose n’est pas réabsorbé, il descend dans les urines (glycosurie). SGLT2 est un co-transporteur Sodium/Glucose, donc l’inhibition induit aussi une perte de sel (natriurese)
- Glycosurie -> perte de poids
- Natriurese -> baisse de la pression artérielle
Exemple d’inhibiteur: dapagliflozine, canaglifozine
Effets indésirables:
- Glycosurie: infection des voies uro-genitales (5-10% des mycoses)
- Natriurese: hypovolemie, hypotension, déshydratation
- Pollakiurie, polyurie et nycturie
- Par un mécanisme inconnu: acidocétose euglycemique (rare mais grave ++), lorsqu’il n’y plus du tout d’insuline, du à un problème de catheter
Inhibiteur alpha-glucosidase
Exemple: arcabose, miglitol
Mécanisme d’action: Au niveau de l’intestin, les di-polysaccharides sont métabolisés par les alpha-glucosidases en monosaccharide, cela permet de faire monter la glycémie. Alors si on induit des inhibiteurs d’alpha-glucosidase il y a moins de monosaccharide donc la glycémie ne monte pas.
- depend de l’arrivé du repas
- inhibition compétitive réversible des alpha-glucosidases intestinales
- n’induisent pas d’hypoglycémie
Effets indésirables:
- météorisme: gonflement de la cavité abdominale du à l’accumulation de gaz dans l’intestin (ballonnement)
- flatulence, diarrhée, douleur abdominale
Efficacité des médicaments - HbA1c et insuline
L’amélioration de l’hémoglobine glyquee (HbA1c) isolée peut être résolue en 2-3 mois. Le but d’un traitement est de ne pas faire d’infarctus. S’il y a une augmentation de l’hémoglobine glyquee n’est pas si grave sur le moment du moment que cela n’occasionne pas de pathologies.
L’insuline est hors classe car elle n’est pas éthique, cela réduit directement la glycémie, si le patient n’a pas d’insuline pendant 6 mois il meurt à la fin. L’insuline est une hormone humaine qui est indispensable à la vie.
En pratique, on choisit les médicaments avec le meilleur niveau de preuve (pour nos patients et on descend dans la pyramide.
A. Type de diabète et choix du traitement
Diabète de type 1 (insulinopenie) : SEULE L’INSULINE EST UTILISABLE +++
Diabète de type 2 (insulinoresistance) : tous traitements utilisables - on débute généralement par un médicament hors insuline puis insuline si échec
En pratique, on choisit les médicaments avec le meilleur niveau de preuve (pour nos patients et on descend dans la pyramide.
B. Risque d’hypoglycémie (avec ou pas de risque)
Avec risque: insuline & sulfamides hypoglycémiants/glinides
Pas de risque propre: biguanidees, agoniste GLP1, inhibiteurs DPP4, inhibiteurs alpha glucosidase
En pratique, on choisit les médicaments avec le meilleur niveau de preuve (pour nos patients et on descend dans la pyramide.
C. Prescription selon la fonction rénale
Si le patient a une DFG (debit de filtration glomerulaire) > 45 ml/min, alors toutes sortes de médicaments peuvent être utilisées.
Cependant si le patient à une DFG entre 15 et 30 ml/min -> certains médicaments ne vont pas être prescrit par le médecin comme inhibiteurs alpha-glucosidase ou les glinides
