ICM 4

Question 1

Propriétés insuline ordinaire

Answer 1

Demi-vie = 10min
Délai d’action = 30min
Durée d’action = 6 à 8h

Question 2

Propriétés insuline NPH

Answer 2

Modification pHi par association avec une molécule basique -> diminution de la solubilité au pH physiologique -> délai d’action augmenté
Délai d’action = 1h
Durée d’action = 13 à 16h

Question 3

Exemples insuline NPH

Answer 3

Insulatard
Mixtard
Insuman
Umuline

Question 4

Insuline très rapide : modifications de séquence

Answer 4

Extrémité de la chaîne B
Déstabilisation de l’hexamère, en diminuant les interactions entre les dimères, pour conduire plus rapidement à la forme monomère active

Question 5

Propriétés insuline très rapide

Answer 5

Délai d’action = 15min

Durée d’action = 2 à 5h

Question 6

Insuline très rapide : 3 spécialités disponibles

Answer 6

Insuline lispro = Humalog
Insuline asparte = Novorapid
Insuline glulisine = Apidra

Question 7

Propriétés insuline lente

Answer 7

Délai d’action = 1h

Durée d’action = 18 à 24h

Question 8

Insuline GLARGINE = Lantus

Answer 8

Modification pHi (de 5,5 à 6,7)
Recombinaisons génétiques :
- Chaîne A : Asn21 -> Gly => stabilisation de l’hexamère
- Chaîne B : +2 Arg sur Thr30 => solubilité accrue en milieu acide

Administration en solution limpide acide
Précipitation au point d’injection
Désagrégation progressive des amas d’hexamères puis dissociation des hexamères en dimères puis en monomères

Question 9

Insuline DÉTÉMIR = Lévémir et DÉGLUDEC = Trésiba : recombinaisons génétiques

Answer 9

Élimination Thr30 et fixation de divers substituants sur Lys29

Question 10

Insuline DÉTÉMIR

Answer 10

Acide myristique sur Lys29
Augmentation lipophilie et liaison à l’albumine
Auto-agrégation des hexamères d’insuline favorisée (liaison réversible à l’albumine et cinétique de dissociation ralentie entre la forme liée et la forme libre)

Question 11

Insuline DÉGLUDEC

Answer 11

Acide héxadécanoïque sur Lys29 => formation de multi-héxamères linéaires après injection sous-cutanée
Libération progressive des monomères d’insuline à partir des dépôts multi-mériques

Question 12

Biguanides : voie de découverte

Answer 12

Action hypoglycémiante de la galégine
Métabolisme de l’arginine => formation de l’agmatine
Point commun galégine et agmatine = fonction guanidine

Question 13

Biguanides : effets

Answer 13

Hypoglycémie par :

• augmentation de la pénétration intracellulaire de glucose
• diminution de l’absorption intestinale de glucose
• diminution de la production hépatique de glucose

Question 14

Biguanides : mécanisme d’action de la Metformine

Answer 14

Inhibition directe de l’enzyme glycérol-3-phosphate-déshydrogénase mitochondriale (voie de la glycolyse)

Inhibition indirecte de la lactate déshydrogénase (équilibre lactate-pyruvate)

=> augmentation du lactate dans la circulation sanguine et diminution de la néoglucogénèse

Question 15

Biguanides : observations sur la Metformine

Answer 15

• Diminution de la résistance à l’insuline
• Augmentation de l’insulino-sensibilité et de l’utilisation de glucose par les tissus périphériques
• Diminution de la production hépatique de glucose

Question 16

Sulfamides : voie de découverte

Answer 16

Effet secondaire des sulfanilamides anti-bactériens : action hypoglycémiante

Question 17

Synthèse du Tolbutamide (sulfamide)

Answer 17

Conjugaison sulfanilamide + galégine

Pharmacomodulation : opération de bioisostérie (NH -> O, fonction guanidine -> fonction urée)

Question 18

Sulfamides : mécanisme d’action

Answer 18

Action insulinosécrétrices par blocage des canaux potassiques des cellules bêta des îlots de Langerhans

Question 19

Glinides : voie de découverte

Answer 19

Molécules issues de la pharmacomodulation autour des sulfamides

Question 20

Exemples de glinides obtenus à partir du Tolbutamide

Answer 20

• Gliclazide (augmentation taille du substituant et complexification du pharmacophore)
• Nateglinide (augmentation taille du substituant, simplification du pharmacophore, bioisostérie, isomérisation)
• Repaglinide (aromatisation substituant, substitution, remaniement fonctionnel)

Question 21

Rôle de l’enzyme alpha-glucosidase

Answer 21

Coupe la liaison 1,4 des polymères de glucose

Question 22

Inhibiteurs des alpha-glucosidases : voie de découverte

Answer 22

Mimer la nature

Question 23

Inhibiteurs des alpha-glucosidases : mécanisme d’action

Answer 23

Utilisation de polyholosides pour bloquer l’alpha-glucosidase => laisse le glucose sous forme polyholosidique => diminution production de glucose

Question 24

Exemples d’inhibiteurs de l’alpha-glucosidase

Answer 24

Acarbose

Miglitol

Question 25

Incrétines

Answer 25

Hormones sécrétées par les cellules intestinales du duodénum après une prise alimentaire

2 fonctions :

• stimulation production d’insuline
• diminution production de glucagon

2 types :

• GIP
• GLP-1 (durée d’action courte car détruit par la DPP-4)

Question 26

Incrétinomimétiques : mécanisme d’action

Answer 26

Inhiber la DPP-4 OU mimer le GLP-1

Question 27

Exemples d’incrétinomimétiques : inhibiteurs de la DPP-4

Answer 27

Sitagliptine
Vildagliptine (dérivé proline)
Saxagliptine (dérivé proline)

Question 28

Exemples d’incrétinomimétiques : analogues du GLP-1 résistants à la DPP-4

Answer 28

Inspirés de l’exendine-4 : l’exenatide

Question 29

Glifozines : effet

Answer 29

Diminuent réabsorption du glucose au niveau rénal en inhibant le transporteur SGLT-1/2

Question 30

Glifozines : exemple

Answer 30

Dapaglifozine, obtenue par pharmacomodulation de la phlorizine