ICM 4 Flashcards
Propriétés insuline ordinaire
Demi-vie = 10min
Délai d’action = 30min
Durée d’action = 6 à 8h
Propriétés insuline NPH
Modification pHi par association avec une molécule basique -> diminution de la solubilité au pH physiologique -> délai d’action augmenté
Délai d’action = 1h
Durée d’action = 13 à 16h
Exemples insuline NPH
Insulatard
Mixtard
Insuman
Umuline
Insuline très rapide : modifications de séquence
Extrémité de la chaîne B
Déstabilisation de l’hexamère, en diminuant les interactions entre les dimères, pour conduire plus rapidement à la forme monomère active
Propriétés insuline très rapide
Délai d’action = 15min
Durée d’action = 2 à 5h
Insuline très rapide : 3 spécialités disponibles
Insuline lispro = Humalog
Insuline asparte = Novorapid
Insuline glulisine = Apidra
Propriétés insuline lente
Délai d’action = 1h
Durée d’action = 18 à 24h
Insuline GLARGINE = Lantus
Modification pHi (de 5,5 à 6,7)
Recombinaisons génétiques :
- Chaîne A : Asn21 -> Gly => stabilisation de l’hexamère
- Chaîne B : +2 Arg sur Thr30 => solubilité accrue en milieu acide
Administration en solution limpide acide
Précipitation au point d’injection
Désagrégation progressive des amas d’hexamères puis dissociation des hexamères en dimères puis en monomères
Insuline DÉTÉMIR = Lévémir et DÉGLUDEC = Trésiba : recombinaisons génétiques
Élimination Thr30 et fixation de divers substituants sur Lys29
Insuline DÉTÉMIR
Acide myristique sur Lys29
Augmentation lipophilie et liaison à l’albumine
Auto-agrégation des hexamères d’insuline favorisée (liaison réversible à l’albumine et cinétique de dissociation ralentie entre la forme liée et la forme libre)
Insuline DÉGLUDEC
Acide héxadécanoïque sur Lys29 => formation de multi-héxamères linéaires après injection sous-cutanée
Libération progressive des monomères d’insuline à partir des dépôts multi-mériques
Biguanides : voie de découverte
Action hypoglycémiante de la galégine
Métabolisme de l’arginine => formation de l’agmatine
Point commun galégine et agmatine = fonction guanidine
Biguanides : effets
Hypoglycémie par :
- augmentation de la pénétration intracellulaire de glucose
- diminution de l’absorption intestinale de glucose
- diminution de la production hépatique de glucose
Biguanides : mécanisme d’action de la Metformine
Inhibition directe de l’enzyme glycérol-3-phosphate-déshydrogénase mitochondriale (voie de la glycolyse)
Inhibition indirecte de la lactate déshydrogénase (équilibre lactate-pyruvate)
=> augmentation du lactate dans la circulation sanguine et diminution de la néoglucogénèse
Biguanides : observations sur la Metformine
- Diminution de la résistance à l’insuline
- Augmentation de l’insulino-sensibilité et de l’utilisation de glucose par les tissus périphériques
- Diminution de la production hépatique de glucose
Sulfamides : voie de découverte
Effet secondaire des sulfanilamides anti-bactériens : action hypoglycémiante
Synthèse du Tolbutamide (sulfamide)
Conjugaison sulfanilamide + galégine
Pharmacomodulation : opération de bioisostérie (NH -> O, fonction guanidine -> fonction urée)
Sulfamides : mécanisme d’action
Action insulinosécrétrices par blocage des canaux potassiques des cellules bêta des îlots de Langerhans
Glinides : voie de découverte
Molécules issues de la pharmacomodulation autour des sulfamides
Exemples de glinides obtenus à partir du Tolbutamide
- Gliclazide (augmentation taille du substituant et complexification du pharmacophore)
- Nateglinide (augmentation taille du substituant, simplification du pharmacophore, bioisostérie, isomérisation)
- Repaglinide (aromatisation substituant, substitution, remaniement fonctionnel)
Rôle de l’enzyme alpha-glucosidase
Coupe la liaison 1,4 des polymères de glucose
Inhibiteurs des alpha-glucosidases : voie de découverte
Mimer la nature
Inhibiteurs des alpha-glucosidases : mécanisme d’action
Utilisation de polyholosides pour bloquer l’alpha-glucosidase => laisse le glucose sous forme polyholosidique => diminution production de glucose
Exemples d’inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
Acarbose
Miglitol
Incrétines
Hormones sécrétées par les cellules intestinales du duodénum après une prise alimentaire
2 fonctions :
- stimulation production d’insuline
- diminution production de glucagon
2 types :
- GIP
- GLP-1 (durée d’action courte car détruit par la DPP-4)
Incrétinomimétiques : mécanisme d’action
Inhiber la DPP-4 OU mimer le GLP-1
Exemples d’incrétinomimétiques : inhibiteurs de la DPP-4
Sitagliptine
Vildagliptine (dérivé proline)
Saxagliptine (dérivé proline)
Exemples d’incrétinomimétiques : analogues du GLP-1 résistants à la DPP-4
Inspirés de l’exendine-4 : l’exenatide
Glifozines : effet
Diminuent réabsorption du glucose au niveau rénal en inhibant le transporteur SGLT-1/2
Glifozines : exemple
Dapaglifozine, obtenue par pharmacomodulation de la phlorizine
