IBD Flashcards
Fisiopatologia dell’IBD
Alla base c’è alterazione del microbiota intestinale, in associazione ad alterazione della barriera intestinale, che portano ad una attivazione delle cellule dendritiche da parte di antigeni microbici alterati. Porta alla migrazione di queste cellule nei tessuti linfatici secondari
- Attivazione cells T
- Homing di queste dai tessuti linf sec a livello intestinale
- Secrezione citochine infiammatorie (IL6 IL12 IL17 IL23 TNFα e TGFß) e attivazione dell’infiammazione
- IL-23 porta al differenziamento a Th17
IBD: a quali livelli possiamo intervenire farmacologicamente?
- | Th17 con Ab monoclonali anti subunità p19 o p40 dell’IL23
(2. ) -| fuoriuscita dai tessuti linfatici secondari con antagonisti Sfingosina1P, non approvato
- | Th17 con Ab monoclonali anti subunità p19 o p40 dell’IL23
- | tissue-homing delle T con anticorpi anti integrine
- | IL6
- | JAKSTAT
(6. ) aumento TGFß, non promettente
- | JAKSTAT
- anti TNFα
Quali sono i farmaci dell’IBD?
- Classici
- Aminosalicilati
- Glucocorticoidi
- Immunosoppressori - Meno recenti
- Anti TNFα - Recenti
- Ab anti interleuchine
- Ab anti integrine
- Inibitori di JAK
Aminosalicilati, quali sono?
- Acido-5-amminosalicilico (mesalazina)
- Sulfasalazina
- Balsalazide
- Olsalazina
Struttura molecolare aminosalicilati
Contengono tutti il 5ASA;
La mesalazina si differenzia dall’acido acetilsalicilico per un ossidrile non acetilato.
- Sulfasalazina ha 5ASA legato con un legame azoico con la sulfapiridina
- Balsalazide ha 5ASA con aminobenzoilßalanina
- Olsalazina ha 2 molecole di 5ASA legate da un legame azoico
Qual è l’importanza del legame azoico negli aminosalicilati?
E’ un doppio legame tra due atomi di azoto che non è scisso dalle cellule eucariote. Questo legame permette l’arrivo del 5ASA nei segmenti più distali del GI, perchè a questo livello viene scisso dal microbiota.
L’effetto è topico e non sistemico.
Qual è l’effetto della Mesalazina?
Incerto
- Riduce sintesi citochine proinfiammatorie
- Interferisce con NFkb
- Altera linfociti, macrofagi e NK
- ROS
* 5. Modula via lipossigenasi
* 6. Attiva PPAR
Mesalazina, somministrazione come tale
La somministrazione come tale per os darebbe un assorbimento sistemico dell’80%.
Riduciamo la biodisponibilità con:
1. CPR a rilascio ritardato
a. con rivestimento ph sensibile
*- Asacol, si disgrega a ph7, in ileo distale e colon
- Claversal, a ph>6 in ileocolon e parte del digiuno
b. rivestimento a sistema multimatrice
- Mesavancol, copolimeri di acido metacrilico che si sciolgonono a ph>7
2. CPR a rilascio controllato
- Pentasa, microgranuli a cessione protratta, rivestimento in etilcellulosa, rilasciata dal digiuno
A che livello vengono rilasciate le varie formulazioni di 5ASA?
Da digiuno: Pentasa
Da Ileo: Asacol
Da colon prox: Sulfasalazina e Balsalazide
Farmacocinetica Mesalazina
La mesalazina da sola:
20-30% assorbito e acetilato, emivita 12 ore,
escrezione renale.
Farmacocinetica Sulfasalazina e Balsalazide
Solo il 15% viene assorbito, emivita 8h
Metabolizzata in sulfapiridina e 5ASA
Sulfapiridina metabolizzata a livello epatico, ossidrilata o acetilata
Il Balsalazide viene assorbito 1%, la aminbanzoilßalanina non viene assorbita.
Effetti indesiderati aminosalicilati
- In compresse
- Disturbi GI
- Cefalea
- Eruzioni cutanee
(Pentasa meglio tollerato) - Topico
- emorroidi
- dolore rettale - Balsalazide
- disturbi GI
- cefalea
- atralgie - Sulfasalazina
- disturbi GI
- eruzioni cutanee, prurito, febbre
- anemia emolitica, cianosi
(dovuti al carrier sulfapiridina)
Usi clinici aminosalicilati
- Mesalazina in fasi attive e prevenzione recidive RCU e CD
- Basalazide in induzione e mantenimento di RCU grado lieve-moderato
- Sulfasalazina induzione e mantenimento RCU grado lieve e moderato, induzione e remissione CD
- Formule topiche per proctiti, sigmoiditi e colite distale fino alla flessura splenica
Glucocorticoidi, come risolvono il processo flogistico?
- Inibizione di enzimi con ruoli patogenetici (PLA2, COX2 e iNOS)
- INibizione di NFkB e AP-1
- Riduzione sintesi chemochine e citochine pro-infiammatorie (IL1, IL8 e TNFα)
Quali sono i glucocorticoidi che adoperiamo nelle IBD?
- Per via orale quelli a durata breve-intermedia (Prednisone, Prednisolone) once/day
- Per IV idrocortisone, metilprednisolone
- Ad azione topica con scarsa biodisponibilità come Budesonide e Beclometasone dipropionato
Quali sono le indicazioni per l’utilizzo dei Glucocorticoidi nelle IBD?
Vengono utilizzate in pz con malattia moderata o severa, oppure non responsive agli aminosalicilati.
Si inizia con orali, 5-7gg per la remissione e poi si riduce la posologia fino alla sospensione.
La budesonide (topico) per riacutizzazioni del morbo di Chron lieve-moderato a localizzazione ileo-ciecale, oppure RCU lieve-moderata resistente alla mesalazina.
NON per il MANTENIMENTO
Quali sono gli immunosoppressori che usiamo nelle IBD?
Azatioprina 6-mercaptopurina Metotrexato Ciclosporina Tacrolimus
Analoghi delle purine nel trattamento delle IBD, quali sono?
Azatioprina
Mercaptopurina
In realtà l’Azatioprina è il profarmaco della 6MP, ma ha migliore disponibilità orale
Tiopurine, struttura
La 6-tio-guanina e la 6-mercaptopurina sono rispettivamente gli analoghi della guanina e dell’ipoxantina: hanno il gruppo SH al posto dell’O2.
L’azatioprina ha un anello imidazolico legato al gruppo SH.
6-mercaptopurina, metabolismo
La 6MP viene prima convertita dall’ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi in 6-tio-inosina monofosfato (6-tioIMP).
Normalmente l’IMP -> guanosinaMP-> GTP e incorporata;
INVECE la 6-tio-IMP viene convertita in:
1. 6-tio-guanosin nucleotidi TGN. Inibiscono la sintesi delle basi puriniche e la conversione di IMP in nucleotidi purinici.
Possono anche essere incorporati come falsi metaboliti e blocca la sintesi dell’acido nucleico.
2. 6-metil-tioIMP (thr Tiopurina metil transferasi).
Ha la funzione di ridurre la concentrazione di 6MP e 6tioIMP, evitando la conversione in TGN
A quale interazione farmacologica si deve prestare attenzione nella somministrazione di analoghi delle purine?
Allopurinolo
Con gli inibitori della xantina ossidasi: questa degrada la 6 mercaptopurina, fonrmando la tioxantina e poi (sempre per azione della XO) acido tiourico.
Devi in questo caso ridurre le dosi di azatioprina.
Qual è il meccanismo d’azione dei TGN? E che so?
Sono i tio-guanosin-nucleotidi, che si formano dalla 6MP, trasformata da HPRT in 6tioIMP e poi nei TGN.
- inducono l’apoptosi delle cellule T
- inibiscono i complessi APC-T
- riducono iNOS
- > inibiscono proliferazione cellulare e inducono apoptosi dei linfociti T
Farmacocinetica degli analoghi delle purine
- L’azatioprina ha una biodisponibilità maggiore della 6MP (80% contro 50%)
- Biodisponibilità breve (10 min A, 1h MP), ma i TGN si accumulano nelle cellule e hanno lunga emivita, di diversi giorni (latenza effetto 17 settimane)
- Tiopurinametiltransferasi molte SNP
Effetti indesiderati analoghi delle purine
- Midollari (leucopenia++, trombocitopenia, anemia)
- GI (vomito, nausea, epatotossicità)
- Alopecia
- Maggiore rischio infezioni
- Reazioni di ipersensibilità, tra cui PANCREATITE (5%)
- Aumento linfomi non H
Usi clinici analoghi delle purine nelle IBD
Per la fase di mantenimento di RCU e CD di grado moderato/grave, nei pz resistenti ai glucocorticoidi e terapie standard
Quali sono gli usi clinici dell’azatioprina extra IBD?
- rigetto
- atrite reumatoide attiva
- LES
- dermatomiosite
- epatite cronica attiva autoimmune
- PAN
- anemia emolitica autoimmune
- porpora trobocitopenica
Metotrexato, cos’è, struttura
Antimetabolita nella via sintetica del tetraidrofolato, analogo dell’acido folico;
E’ formato da
1. Anello pteridinico
2. Acido p-aminobenzenico
3. Acido glutammico
E rispetto all’acido folico ha
1. Un gruppo metile CH3 legato all’azoto dell’acido p-aminobenzenico
2. Un gruppo amminico NH2 legato all’anello pteridinico
E’ un inibitore della diidrofolato reduttasi
Metotrexato, meccanismo d’azione
Inibisce la trasformazione dell’acido diidrofolico in acido tetraidrofolico, essendo un analogo dell’acido folico.
Si riduce dunque la sintesi di timidina monofosfato e delle purine.
Inibisce la sintesi del DNA e la proliferazione cellulare.
Ad alte dosi è un antineoplastico, a basse dosi un immunosoppressore, con apoptosi linfociti T e interferenza con IL1
Metotrexato, farmacocinetica
- Buona disponibilità per via orale (70%), ma anche utilizzato per via parenterale
- t1/2 7h
- escreto immodificato nelle urine
- NO metabolismo epatico
Metotrexato, effetti indesiderati
- GI
- mucosite gastrointestinale
- stomatite
- diarrea
- ulcere orali - Midollo
- soppressione midollare con trombocitopenia, anemia e leucopenia - Fegato
- epatotossicità dose dipendente
- FIBROSI EPATICA - Polmone
- POLMONITE INTERSTIZIALE - Altro
- dermatite
- astenia
- sonnolenza
- cefalea
Metotrexato, usi nelle IBD
Usato nell’induzione e mantenimento della remissione in pz con MC grave, dipendente o refrattario ai glucocorticoidi
NON NELLA RCU!
Metotrexato, usi extra IBD
Leucemia linfatica acuta del bambino Linfoma non Hodg Linfoma di Burkitt K mammella, ovaie, vescica, testa collo Psoriasi grave Artrite reumatoide refrattaria
Ciclosporina e Tacrolimus, uso nelle IBD
Sono immunosoppressori, si usano mostly per la prevenzione del rigetto, ma usati off label per pz con RCU grave non responsivi ai glucocorticoidi IV
Devono essere sottoposti a TDM
Farmaci che inibiscono IL-12 e IL-23, quali sono?
Sono quelli diretti contro la subunità p40, comune alle due interleuchine;
Ustekinumab;
Il razionale è che la IL23 permette lo sviluppo in senso Th17.
Sono usati per la psoriasi e per le IBD.
IL-23, come possiamo bloccarla?
E’ formata da due subunità: p40, condivisa con IL-12 e p19.
Contro p40 abbiamo Ustekinumab, sia per le IBD che per la psoriasi;
Contro p19 approvati solo per psoriasi (Risankizumab, Guselkumab, Tildrakizumab)
Anticorpi antiTNF, quali sono?
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
Infliximab, caratteristiche
- IgG 75% umana, 25% murina (variabile)
- Somministrata EV, infuso in due ore, ha reazioni al sito di somministrazione anche gravi (per cui la fai in ambiente protetto e magari prima gli dai paracetamolo, antistaminici o idrocortisone)
- Lega TNFα solubile e legato alla MP, determinando lisi delle cells immunitarie Ab mediata e apoptosi linfociti T
- Basso volume di distribuzione a causa dell’alto peso molecolare
- T1/2 di 8-9 gg
Infliximab, usi clinici
- Nelle IBD sia nella RCU che nella CD, per l’induzione e il mantenimento della remissione clinica in pz con patologia moderata/grave, che non hanno risposto a glucocorticoidi o immunosoppressori;
- also artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrite psoriasica e psoriasi
Adalimumab, caratteristiche
- IgG umano, che lega TNFα sia solubile che legato alla MP
- Somministrato per via sottocutanea, biodisponbilità 65%
- Vd basso
- T1/2 14gg, concentrazione massima dopo 130 ore
Adalimumab, usi clinici
- IBD Induzione e mantenimento della remissione clinica in pz con patologia moderata/grave che non abbiano risposto alle terapie convenzionali
- AR, spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi, uveite e idrosadenite suppurativa
Certolizumab
- Ha il frammento anticorpale attaccato alla PEG, manca Fc
- Via sottocutanea
Golimumab
- IgG umano
- via sottocutanea
- biodisponibilità 50%
- volume di distribuzione basso ma leggermente più alto degli altri Ab
- t1/2 12 gg
Golimumab, uso clinico
Induzione della remissione clinica SOLO DI RCU con patologia moderata grave non responsivi a terapie convenzionali
Also AR, spondilite anchilosante, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale
Effetti indesiderati degli anti-TNFα
- Anticorpi anti-Ab, soprattutto anti-Infliximab
- Infezioni (per riduzione risposta Th1), soprattutto virali tipo influenza, Herpes o prime vie aeree. Anche TB e opportunistiche.
- Simil malattia da siero
- Ab anti nucleo e anti dsDNA, ma simil lupus rara e reversibile
- Insufficienza cardiaca
- Ittero ed epatite non infettiva RAR
- Neurite ottica e patologie demielinizzanti RAR
- Alterazioni ematologiche
- Linfomi ed altre neoplasie
Quali sono le controindicazioni all’uso degli anti TNFα?
- Gravi infezioni o infezioni opportunistiche
- Insufficienza cardiaca
- Ipersensibilità ai farmaci
- Gravidanza (o desiderio di), almeno 6 mesi
Ustekinumab, generale
- Anticorpo igG anti p40 di IL12 e IL23
- Via sottocutanea (bio 57%) ed endovenosa
- emivita 19gg
- basso volume di distribuzione
Ustekinumab, effetti collaterali
- Infezioni (TB, alte vie respiratorie, Herpes)
- reazioni di ipersensibilità
- K squamocellulare
- Ab anti- ustekinumab
Ustekinumab, usi clinici
- RCU e Chron in pz con patologia attiva di grado moderato grave, che non abbiano risposto alla terapia convenzionale o ad un anti TNF
- Psoriasi e artrite psoriasica
IL 12 e IL 23, cosa sono, cosa legano, cosa fanno?
- Citochine eterodimeriche IL 12 è p40+p35 IL 23 è p40+p19 - Sono secrete da APC - IL12 stimola le NK e differenzia i CD4 in Th1 - IL23 induce il pathway Th17
- Legano recettori eterodimerici, di tipo III che utilizzano la via JAKSTAT
IL12R è formato da IL12ß2 e ß1
IL23R è formato da IL12ß1 e IL23
Tofacitinib, generale
- Small molecule per os
- Inibisce selettivamente JAK, in particola JAK 1 2 3 (meno TYK2)
- Inibisce la differenziazione in Th1 e 2, interferisce con Th17
- Nelle CD4 umane inibisce la secrezione di IL4, INFg, IL17 e IL22
- Biodisponibilità 74%
- Eliminato dopo metabolizzazione epatica CYP3A4
- t1/2 2 3 ore
Tofacitinib, effetti indesiderati
- Infezioni (sia comuni tipo influenza, herpes, sia TB)
- Tumori cutanei non melanoma
- Anemia (per blocco EPO)
- Altre reazioni ematologiche
- Cefalea, tosse, ipertensione, tumori GI, eruzioni cutanee, atralgia
Tofacitinib, uso clinico
RCU moderata-grave che non risponde a terapia convenzionale o ad agenti biologici
Anticorpi anti-integrine, quali sono e cosa fanno
- Vedolizumab e Natalizumab (non usato)
- Monoclonale IgG anti integrina α4ß7, che lega VCAM che MADcam fondamentali per il tissue homing
Vedolizumab, farmacocinetica
- IV
- Vd 5l
- T1/2 25 gg
- Via di eliminazione non chiara
Vedolizumab, effetti indesiderati
- Reazioni all’infusione (nausea, cefalea, vomito, prurito, astenia..)
- Reazioni di anafilassi
- Infezioni (in genere respiratorie alte)
- Aumento enzimi epatici
- Ab anti vedolizumab
Vedolizumab, usi clinici
RCU e CD, moderata-grave che non hanno risposto a terapia convenzionale o antiTNFα
Therapeutic pyramid approach to inflammatory bowel diseases
- basata su severità e risposta alla terapia MILD: - 5ASA - Budesonide (ileite) - Corticosteroidi topici (proctite) MODERATE: - Corticosteroidi orali - Aziatoprina o 6MP - Metotrexato - Anti TNF SEVERE: - Corticosteroidi IV - Ciclosporina - Vedolizumab
