Antiacidi Flashcards
cAMP, come attiva la ATPasi K+/H+?
cAMP attiva PKA, che
1. fosforila ezrina su una serina
2. fosforila MST4, che a sua volta fosforila l’ezrina
MO, l’ezrina difosforilata attiva la pompa
Quali sono i meccanismi di regolazione della secrezione acida?
- Paracrino
Istamina da ECl-> H2-> secrezione acida - Nervoso
Controllo vagale thr recettori muscarinici M3 a livello della cellula parietale e ECL - Ormonale
Gastrina dalle cellule G antrali, che attiva CCK2, che attiva pompa e istamina - Prostaglandine
rec EP3 per la PGE2, associata a Gi e inibisce la secrezione gastrica
Quali sono i farmaci antisecretori gastrici?
- Inibitori di pompa
- Antagonisti H2
- Antagonisti muscarinici (non più)
- Analoghi delle PG
Cloro e cellula parietale: come passa e dove?
Membrana baso-laterale (dal sangue): 1. SLC4A2, scambiatore HCO3-/Cl- 2. SLC26A7, canale/trasportatore per ingresso cloro Membrana apicale (ai succhi): 1. CFTR 2. SLC26A9, canale/trasportatore 3. Cloride channels type 2 e 6 Quindi questo + la pompa -> secrezione HCl
Potassio e cellula parietale, come passa e dove?
Entra basalmente thr: - Pompa Na+/K+ - NKCC Esce apicalmente thr: - KCNQ1 - Kir 1.1, 2.1, 4.2* Rientra in scambio con H+ dalla pompa
H+ da dove lo peschi nella secrezione gastrica?
Lo peschi dall’azione dell’Anidrasi Carbonica;
Cioè CO2+H2O-> H2CO3, che si dissocia spontaneamente in H+ e HCO3-
MO:
L’H+ esce in antiporto con il K+
L’HCO3- viene riassorbito in antiporto con il Cl-
Quali sono i bloccanti di pompa protonica?
Il capostipite è l'Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo (isomero L dell'Omeprazolo) Dexlansoprazolo (isomero D del Lansoprazolo)
Struttura chimica PPI, e assorbimento
Benzoimidazoli sostituiti, con un ponte solforico nella loro struttura.
Contengono anche una struttura piridinica.
Sono dei profarmaci e sono delle basi deboli acido-labili, quindi vengono rivestite in modo da essere gastro-resistenti, liberate poi a pH duodenale/digiunale.
Passano al circolo sistemico, poi alle cells parietali e nei canalicoli secretori.
Il basso ph li ionizza e li blocca, arrivando a concentrazioni 1000x la concentrazione plasmatica.
Nei canalicoli avviene ion trap + attivazione nella forma sulfenamidica.
Come avviene l’attivazione dei profarmaci PPI?
A livello dei canalicoli, vengono trasformati in due forme:
- Acido sulfenico (inattiva)
- Sulfenamide (attiva, 4 anelli)
Meccanismo di blocco della pompa dei PPI
Le forme attive interagiscono covalentemente con l’ATPasi K/H a livello dei gruppi sulfidrilici di due cisteine (si crea un ponte disolfuro). Queste due cisteine sono poste in posizioni fondamentali (813 e 822) per l’attività dell’enzima, bloccandolo in maniera definitiva.
Due molecole di farmaco per bloccare entrambe.
Effetti farmacologici PPI
Inibizione della secrezione acida (80-90% nelle 24h)
Determinano iper-gastrinemia postprandiale
MA non c’è iperplasia delle ECL e della mucosa ossintica (solo negli animali)
Dose Omeprazolo
20mg (inibizione 60%) 40 mg (quasi totale) Si usa 20mg in singola dose giornaliera. Gli effetti sono cumulativi e si raggiungono dopo 5gg di terapia, in quanto il meccanismo cumulativo irreversibile va a bloccare quote addizionali di ATPasi.
Dose PPI per controllo recidive GERD
15mg
Qual è l’effetto dei PPI su secrezione acida basale e secrezione acida notturna?
- Per la basale non si notano modifiche per singola somministrazione, ma per somministrazioni multiple abbiamo importante inibizione
- Per la notturna non si ha grande efficacia per la breve emivita
Farmacocinetica PPI
- Assorbiti rapidamente ma in Q variabile
- Biodisponibilità >80%, soprattutto dopo somministrazioni ripetute (favorite dall’abbassamento del ph gastrico)
- Alto legame a pp
- Emivita breve, ma durata d’azione non correlata (irr)
- Metabolismo epatico (CYP2C19)
- Metaboliti nelle urine
Quali PPI hanno vie di metabolizzazione ≠ dagli altri?
Normalmente è 2C19 e 3A4
- Rabeprazolo per riduzione non enzimatica prevalentemente
- Pantoprazolo da sulfotransferasi
Vie di metabolizzazione dei PPI nel dettaglio
- Formazione di un metabolita ossidrilato (2C19)
- Trasformato poi in sulfone (3A4)
POI
Il Lansoprazolo può diventare sulfide per 3A4
Il Pantoprazolo con le sulfotrasferasi
Quali sono i PPi con più alta biodisponibilità? E quelli con meno?
+ Lansoprazolo, Pantoprazolo, Esomeprazolo
- Omeprazolo, Rabeprazolo
Varianti alleliche e influenza assorbimento dei PPI
Parliamo del 2C19, soggetto a polimorfismo (++ negli orietali)
Ci sono due varianti alleliche che producono enzimi non funzionanti: la 2 e la 3.
La variante 17 metabolismo rapido.
Nella nostra etnia il 63% ha variante 1, 15% la 2.
Il più frequente è il WT omo (extensive)
I lenti più comuni sono gli omo 2 2
Effetti indesiderati PPI
Generalmente ben tollerati, possono dare
COMUNI (>1.5%) ->
Effetti GI (nausea, diarrea, dolore addominale) e cefalea
NON COMUNI (<1.5%)
Capogiri, sedazione ed eruzioni cutanee
RARI (<1%)
Leucopenia, aumento enzimi epatici, astenia, mialgia
Quali sono gli effetti SUPPOSTI indesiderati a lungo termine?
La forza di associazione è debole o sconosciuta
- Aumento suscettibilità a infezioni (C. Difficile, Campylo, Salmonella) e PBS
- Fratture ossee e osteoporosi
- Nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale cronica
- Poliposi gh del fondo gastrico
- Colite microscopica
- Anemia
- Encefalopatia epatica
- Polmoniti
- Demenze
- Rischio CV (infondato)
- Lupus
- Rabdomiolisi
Interazioni farmacologiche PPi
- Omeprazolo inibisce il 2C19
- Omeprazolo inibisce il 3A4
Le interazioni si verificano solo con Omeprazolo e Esomeprazolo
Ulcera duodenale, terapia
Terapia eradicante di 10-14gg \+ 4 settimane di Ome 20mg Lanso 15mg Panto 40mg Rabe 20mg Tasso di guarigione >90%
Ulcera gastrica e GERD, terapia
Dosaggi più alti rispetto a quelli per ulcera duodenale
*Ome 40mg
*Eso 40mg
*Lanso 30mg
Panto 40mg
Rabe 20 mg
Terapia per 6 settimane, che non viene prolungato oltre la fine del trattamento eradicante se l’ulcera non è complicata
Esofagite da reflusso, terapia
I più efficaci sono i PPi
Devi mantenere il ph più a lungo possibile sopra 4
Zollinger Ellison, terapia
Omeprazolo e Lansoprazolo a concentrazioni molto alte (Ome 60 mg e Lanso 120mg)
Qual è l’unico PPi che ha delle differenze nell’azione dagli altri?
Il Rabeprazolo, che è più potente dell’Omeprazolo, ha una più rapida insorgenza dell’azione (pH gastrico più basso dopo un giorno), e la ripresa della secrezione acida è più veloce dopo sospensione;
NON CORRELA con maggiore efficacia clinica
Qual è la differenza tra l’Omeprazolo e il suo isomero levogiro Esomeprazolo?
C’è un vantaggio farmacocinetico nell’Esomeprazolo: aumenta la concentrazione plasmatica del farmaco, aumento dell’80% dell’AUC.
Quindi nei casi più resistenti ti fai esomeprazolo a dose più alta di 40mg
Il vantaggio è dimostrato per Esomeprazolo 40, soprattutto di notte, soprattutto nelle esofagiti Los Angeles C e D
Qual è il razionale della maggiore efficacia dell’Esomeprazolo 40 nella GERD?
La durata del ph >4 nelle 24h è superiore.
Also il vantaggio è tanto più marcato quanto grave è l’esofagite.
Dexlansoprazolo, vantaggi?
Commercializzato in una forma a rilascio modificato che dà due picchi, un primo picco di assorbimento e un secondo ca. 4-5 ore dopo: prolunga la durata d’azione
Nuovi PPI a lunga durata d’azione
Ilaprazolo GN20 (profarmaco omeprazolo) Tenatoprazolo Anaprazolo Azenoprazolo tutti commercializzati in asia Tempi di emivita più lunghi (4-9 ore), per vantaggio su acidità gastrica notturna
Vonoprazan
- Nuova classe di farmaci: inibitori reversibili della pompa, con velocità di azione maggiore già in prima somministrazione, e recupero veloce.
- Non sono profarmaci, raggiungono concentrazioni ancora più alte nel canalicolo
- 10mg, 20mg e 40mg
- riescono a mantenere pH>4/24h in percentuali nettamente superiori a PPi
GERD, flowchart
Se non ci sono sintomi di allarme facciamo test con PPI;
Se c’è buona risposta continuo per 8 settimane, poi riduco la dose e stoppo.
Se non c’è risposta EGDS con biopsie;
Se c’è esofagite erosiva la tratto con PPI (2volte al giorno con doppia dose x 8 settimane), se la risposta è parziale PHmetria e impedenziometria
Gaviscon, funzionamento
Alginato
Si localizza a livello della bolla gastrica e impedisce l’ingresso in esofago;
Secondo alcuni studi più efficace perchè c’è un controllo maggiore dell’esposizione post prandiale dell’esofago alla tasca acida.
E’ tra i farmaci più potenti nella terapia della NERD;
H2 antagonisti, quali sono?
Cimetidina *Ranitidina Famotidina Nizaridina Roxatidina
Struttura chimica H2 antagonsiti
Anelli con grossi sostituenti;
Cimetidina, primo antagonista, ha mantenuto la struttura imidazolica dell’istidina, ma con un grosso sostituente al posto della catena etilamminica.
Ranitidina ha anello furanico
Famotidina e Nizatidina hanno anello tiazolico.
Effetti farmacologici H2 antagonisti
- Riducono la secrezione gastrica sia basale che stimolata, e sono molto più efficaci dei PPi sulla basale. (quindi la dai quando vai a letto e risolvi)
- diminuiscono volume e concentrazione dell’H+ nel succo gastrico
- diminuiscono fattore intrinseco ma no problem
- ipergastrinemia post prandiale
Farmacocinetica H2 antagonisti
- Rapido assorbimento, variabile biodisponibilità
- t1/2 2-3 ore
- Secrezione urinaria, mostly immodificato (!)
Effetti collaterali H2 antagonisti
Diarrea, costipazione, cefalea, nausea, vertigini, mialgia, rash, prurito;
Also, la Cimetidina agisce come antagonista del recettore degli androgeni e aumenta la secrezione di PRL -> perdita libido, impotenza, ginecomastia.
La Cimetidina la eviti perchè è la meno tollerata.
Interazioni farmacologiche H2 antagonisti
- alterano la biodisponibilità di alcuni farmaci perchè cambia il ph gastrico
- la Cimetidina inibisce CYP450 (3A4)
Quali sono gli usi terapeutici degli H2antagonisti?
Sono molto in disuso;
Efficaci nella cura dell’ulcera peptica e ulcera duodenale, per 4-8 settimane.
Analoghi delle prostaglandine, quali sono e come agiscono?
Misoprostolo, analogo PGE2
Lega il recettore EP3, accoppiato a proteina Gi-> diminuzione della secrezione acida e aumento della secrezione di mucina e HCO3-;
Analoghi delle PGE, usi clinici
Profilassi
Misoprostolo, effetti collaterali
Diarrea acquosa (per aumentata motilità GI)
Esacerbazione clinica IBD
NON in gravidanza per effetto utero-tonico
Sucralfato
- Agente gastroprotettivo
- Complesso di sali di saccarosio con idrossido di alluminio
- Agisce a pH<4 (NO con antisecretori), polimerizza e forma un gel viscoso protettivo a livello dell’ulcera
- Stipsi, xerostomia e bezoari
- Ulcera gastrica, duodenale e da stress
Terapia eradicante il Pylori
- TRIPLE, 7 gg, poco usata
- PPi+claritromicina+metronidazolo o amoxicillina - QUADRUPLE, 14 gg BEST
- PPi+ metronidazolo + bismuto + tetraciclina - CONCOMITANTE 7gg (prima o sec linea)
- Amoxicillina, metronidazolo, claritromicina, PPi - SEQUENZIALE 10gg (prima o sec linea)
- PPi, Amoxicillina (1-5) e Metronidazolo + Claritromicina (6-10)
Terapia eradicante il Pylori
- TRIPLE, 7 gg, poco usata
- PPi+claritromicina+metronidazolo o amoxicillina - QUADRUPLE, 14 gg BEST
- PPi+ metronidazolo + bismuto + tetraciclina - CONCOMITANTE 7gg (prima o sec linea)
- Amoxicillina, metronidazolo, claritromicina, PPi - SEQUENZIALE 10gg (prima o sec linea)
- PPi
