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Farmaci Gastrointestinale > Antiacidi > Flashcards

Antiacidi Flashcards

1
Q

cAMP, come attiva la ATPasi K+/H+?

A

cAMP attiva PKA, che
1. fosforila ezrina su una serina
2. fosforila MST4, che a sua volta fosforila l’ezrina
MO, l’ezrina difosforilata attiva la pompa

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2
Q

Quali sono i meccanismi di regolazione della secrezione acida?

A
  1. Paracrino
    Istamina da ECl-> H2-> secrezione acida
  2. Nervoso
    Controllo vagale thr recettori muscarinici M3 a livello della cellula parietale e ECL
  3. Ormonale
    Gastrina dalle cellule G antrali, che attiva CCK2, che attiva pompa e istamina
  4. Prostaglandine
    rec EP3 per la PGE2, associata a Gi e inibisce la secrezione gastrica
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3
Q

Quali sono i farmaci antisecretori gastrici?

A
  1. Inibitori di pompa
  2. Antagonisti H2
  3. Antagonisti muscarinici (non più)
  4. Analoghi delle PG
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4
Q

Cloro e cellula parietale: come passa e dove?

A 
Membrana baso-laterale (dal sangue):
1. SLC4A2, scambiatore HCO3-/Cl-
2. SLC26A7, canale/trasportatore per ingresso cloro
Membrana apicale (ai succhi):
1. CFTR
2. SLC26A9, canale/trasportatore
3. Cloride channels type 2 e 6
Quindi questo + la pompa -> secrezione HCl
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5
Q

Potassio e cellula parietale, come passa e dove?

A 
Entra basalmente thr: 
- Pompa Na+/K+
- NKCC
Esce apicalmente thr:
- KCNQ1
- Kir 1.1, 2.1, 4.2*
Rientra in scambio con H+ dalla pompa
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6
Q

H+ da dove lo peschi nella secrezione gastrica?

A

Lo peschi dall’azione dell’Anidrasi Carbonica;
Cioè CO2+H2O-> H2CO3, che si dissocia spontaneamente in H+ e HCO3-
MO:
L’H+ esce in antiporto con il K+
L’HCO3- viene riassorbito in antiporto con il Cl-

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7
Q

Quali sono i bloccanti di pompa protonica?

A 
Il capostipite è l'Omeprazolo
Lansoprazolo
Rabeprazolo
Pantoprazolo
Esomeprazolo (isomero L dell'Omeprazolo)
Dexlansoprazolo (isomero D del Lansoprazolo)
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8
Q

Struttura chimica PPI, e assorbimento

A

Benzoimidazoli sostituiti, con un ponte solforico nella loro struttura.
Contengono anche una struttura piridinica.
Sono dei profarmaci e sono delle basi deboli acido-labili, quindi vengono rivestite in modo da essere gastro-resistenti, liberate poi a pH duodenale/digiunale.
Passano al circolo sistemico, poi alle cells parietali e nei canalicoli secretori.
Il basso ph li ionizza e li blocca, arrivando a concentrazioni 1000x la concentrazione plasmatica.
Nei canalicoli avviene ion trap + attivazione nella forma sulfenamidica.

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9
Q

Come avviene l’attivazione dei profarmaci PPI?

A

A livello dei canalicoli, vengono trasformati in due forme:

  1. Acido sulfenico (inattiva)
  2. Sulfenamide (attiva, 4 anelli)
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10
Q

Meccanismo di blocco della pompa dei PPI

A

Le forme attive interagiscono covalentemente con l’ATPasi K/H a livello dei gruppi sulfidrilici di due cisteine (si crea un ponte disolfuro). Queste due cisteine sono poste in posizioni fondamentali (813 e 822) per l’attività dell’enzima, bloccandolo in maniera definitiva.
Due molecole di farmaco per bloccare entrambe.

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11
Q

Effetti farmacologici PPI

A

Inibizione della secrezione acida (80-90% nelle 24h)
Determinano iper-gastrinemia postprandiale
MA non c’è iperplasia delle ECL e della mucosa ossintica (solo negli animali)

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12
Q

Dose Omeprazolo

A 
20mg (inibizione 60%)
40 mg (quasi totale)
Si usa 20mg in singola dose giornaliera.
Gli effetti sono cumulativi e si raggiungono dopo 5gg di terapia, in quanto il meccanismo cumulativo irreversibile va a bloccare quote addizionali di ATPasi.
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13
Q

Dose PPI per controllo recidive GERD

A

15mg

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14
Q

Qual è l’effetto dei PPI su secrezione acida basale e secrezione acida notturna?

A
  • Per la basale non si notano modifiche per singola somministrazione, ma per somministrazioni multiple abbiamo importante inibizione
  • Per la notturna non si ha grande efficacia per la breve emivita
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15
Q

Farmacocinetica PPI

A
  • Assorbiti rapidamente ma in Q variabile
  • Biodisponibilità >80%, soprattutto dopo somministrazioni ripetute (favorite dall’abbassamento del ph gastrico)
  • Alto legame a pp
  • Emivita breve, ma durata d’azione non correlata (irr)
  • Metabolismo epatico (CYP2C19)
  • Metaboliti nelle urine
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16
Q

Quali PPI hanno vie di metabolizzazione ≠ dagli altri?

A

Normalmente è 2C19 e 3A4

  1. Rabeprazolo per riduzione non enzimatica prevalentemente
  2. Pantoprazolo da sulfotransferasi
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17
Q

Vie di metabolizzazione dei PPI nel dettaglio

A
  1. Formazione di un metabolita ossidrilato (2C19)
  2. Trasformato poi in sulfone (3A4)
    POI
    Il Lansoprazolo può diventare sulfide per 3A4
    Il Pantoprazolo con le sulfotrasferasi
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18
Q

Quali sono i PPi con più alta biodisponibilità? E quelli con meno?

A

+ Lansoprazolo, Pantoprazolo, Esomeprazolo

- Omeprazolo, Rabeprazolo

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19
Q

Varianti alleliche e influenza assorbimento dei PPI

A

Parliamo del 2C19, soggetto a polimorfismo (++ negli orietali)
Ci sono due varianti alleliche che producono enzimi non funzionanti: la 2 e la 3.
La variante 17 metabolismo rapido.
Nella nostra etnia il 63% ha variante 1, 15% la 2.
Il più frequente è il WT omo (extensive)
I lenti più comuni sono gli omo 2 2

20
Q

Effetti indesiderati PPI

A

Generalmente ben tollerati, possono dare
COMUNI (>1.5%) ->
Effetti GI (nausea, diarrea, dolore addominale) e cefalea
NON COMUNI (<1.5%)
Capogiri, sedazione ed eruzioni cutanee
RARI (<1%)
Leucopenia, aumento enzimi epatici, astenia, mialgia

21
Q

Quali sono gli effetti SUPPOSTI indesiderati a lungo termine?

A

La forza di associazione è debole o sconosciuta

  • Aumento suscettibilità a infezioni (C. Difficile, Campylo, Salmonella) e PBS
  • Fratture ossee e osteoporosi
  • Nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale cronica
  • Poliposi gh del fondo gastrico
  • Colite microscopica
  • Anemia
  • Encefalopatia epatica
  • Polmoniti
  • Demenze
  • Rischio CV (infondato)
  • Lupus
  • Rabdomiolisi
22
Q

Interazioni farmacologiche PPi

A
  1. Omeprazolo inibisce il 2C19
  2. Omeprazolo inibisce il 3A4
    Le interazioni si verificano solo con Omeprazolo e Esomeprazolo
23
Q

Ulcera duodenale, terapia

A 
Terapia eradicante di 10-14gg 
\+ 4 settimane di 
Ome 20mg
Lanso 15mg
Panto 40mg
Rabe 20mg
Tasso di guarigione >90%
24
Q

Ulcera gastrica e GERD, terapia

A

Dosaggi più alti rispetto a quelli per ulcera duodenale
*Ome 40mg
*Eso 40mg
*Lanso 30mg
Panto 40mg
Rabe 20 mg
Terapia per 6 settimane, che non viene prolungato oltre la fine del trattamento eradicante se l’ulcera non è complicata

25
Q

Esofagite da reflusso, terapia

A

I più efficaci sono i PPi

Devi mantenere il ph più a lungo possibile sopra 4

26
Q

Zollinger Ellison, terapia

A

Omeprazolo e Lansoprazolo a concentrazioni molto alte (Ome 60 mg e Lanso 120mg)

27
Q

Qual è l’unico PPi che ha delle differenze nell’azione dagli altri?

A

Il Rabeprazolo, che è più potente dell’Omeprazolo, ha una più rapida insorgenza dell’azione (pH gastrico più basso dopo un giorno), e la ripresa della secrezione acida è più veloce dopo sospensione;
NON CORRELA con maggiore efficacia clinica

28
Q

Qual è la differenza tra l’Omeprazolo e il suo isomero levogiro Esomeprazolo?

A

C’è un vantaggio farmacocinetico nell’Esomeprazolo: aumenta la concentrazione plasmatica del farmaco, aumento dell’80% dell’AUC.
Quindi nei casi più resistenti ti fai esomeprazolo a dose più alta di 40mg
Il vantaggio è dimostrato per Esomeprazolo 40, soprattutto di notte, soprattutto nelle esofagiti Los Angeles C e D

29
Q

Qual è il razionale della maggiore efficacia dell’Esomeprazolo 40 nella GERD?

A

La durata del ph >4 nelle 24h è superiore.

Also il vantaggio è tanto più marcato quanto grave è l’esofagite.

30
Q

Dexlansoprazolo, vantaggi?

A

Commercializzato in una forma a rilascio modificato che dà due picchi, un primo picco di assorbimento e un secondo ca. 4-5 ore dopo: prolunga la durata d’azione

31
Q

Nuovi PPI a lunga durata d’azione

A 
Ilaprazolo 
GN20 (profarmaco omeprazolo)
Tenatoprazolo
Anaprazolo
Azenoprazolo
tutti commercializzati in asia 
Tempi di emivita più lunghi (4-9 ore), per vantaggio su acidità gastrica notturna
32
Q

Vonoprazan

A
  • Nuova classe di farmaci: inibitori reversibili della pompa, con velocità di azione maggiore già in prima somministrazione, e recupero veloce.
  • Non sono profarmaci, raggiungono concentrazioni ancora più alte nel canalicolo
  • 10mg, 20mg e 40mg
  • riescono a mantenere pH>4/24h in percentuali nettamente superiori a PPi
33
Q

GERD, flowchart

A

Se non ci sono sintomi di allarme facciamo test con PPI;
Se c’è buona risposta continuo per 8 settimane, poi riduco la dose e stoppo.
Se non c’è risposta EGDS con biopsie;
Se c’è esofagite erosiva la tratto con PPI (2volte al giorno con doppia dose x 8 settimane), se la risposta è parziale PHmetria e impedenziometria

34
Q

Gaviscon, funzionamento

A

Alginato
Si localizza a livello della bolla gastrica e impedisce l’ingresso in esofago;
Secondo alcuni studi più efficace perchè c’è un controllo maggiore dell’esposizione post prandiale dell’esofago alla tasca acida.
E’ tra i farmaci più potenti nella terapia della NERD;

35
Q

H2 antagonisti, quali sono?

A 
Cimetidina 
*Ranitidina
Famotidina
Nizaridina
Roxatidina
36
Q

Struttura chimica H2 antagonsiti

A

Anelli con grossi sostituenti;
Cimetidina, primo antagonista, ha mantenuto la struttura imidazolica dell’istidina, ma con un grosso sostituente al posto della catena etilamminica.
Ranitidina ha anello furanico
Famotidina e Nizatidina hanno anello tiazolico.

37
Q

Effetti farmacologici H2 antagonisti

A
  • Riducono la secrezione gastrica sia basale che stimolata, e sono molto più efficaci dei PPi sulla basale. (quindi la dai quando vai a letto e risolvi)
  • diminuiscono volume e concentrazione dell’H+ nel succo gastrico
  • diminuiscono fattore intrinseco ma no problem
  • ipergastrinemia post prandiale
38
Q

Farmacocinetica H2 antagonisti

A
  • Rapido assorbimento, variabile biodisponibilità
  • t1/2 2-3 ore
  • Secrezione urinaria, mostly immodificato (!)
39
Q

Effetti collaterali H2 antagonisti

A

Diarrea, costipazione, cefalea, nausea, vertigini, mialgia, rash, prurito;
Also, la Cimetidina agisce come antagonista del recettore degli androgeni e aumenta la secrezione di PRL -> perdita libido, impotenza, ginecomastia.
La Cimetidina la eviti perchè è la meno tollerata.

40
Q

Interazioni farmacologiche H2 antagonisti

A
  • alterano la biodisponibilità di alcuni farmaci perchè cambia il ph gastrico
  • la Cimetidina inibisce CYP450 (3A4)
41
Q

Quali sono gli usi terapeutici degli H2antagonisti?

A

Sono molto in disuso;

Efficaci nella cura dell’ulcera peptica e ulcera duodenale, per 4-8 settimane.

42
Q

Analoghi delle prostaglandine, quali sono e come agiscono?

A

Misoprostolo, analogo PGE2
Lega il recettore EP3, accoppiato a proteina Gi-> diminuzione della secrezione acida e aumento della secrezione di mucina e HCO3-;

43
Q

Analoghi delle PGE, usi clinici

A

Profilassi

44
Q

Misoprostolo, effetti collaterali

A

Diarrea acquosa (per aumentata motilità GI)
Esacerbazione clinica IBD
NON in gravidanza per effetto utero-tonico

45
Q

Sucralfato

A
  • Agente gastroprotettivo
  • Complesso di sali di saccarosio con idrossido di alluminio
  • Agisce a pH<4 (NO con antisecretori), polimerizza e forma un gel viscoso protettivo a livello dell’ulcera
  • Stipsi, xerostomia e bezoari
  • Ulcera gastrica, duodenale e da stress
46
Q

Terapia eradicante il Pylori

A
  1. TRIPLE, 7 gg, poco usata
    - PPi+claritromicina+metronidazolo o amoxicillina
  2. QUADRUPLE, 14 gg BEST
    - PPi+ metronidazolo + bismuto + tetraciclina
  3. CONCOMITANTE 7gg (prima o sec linea)
    - Amoxicillina, metronidazolo, claritromicina, PPi
  4. SEQUENZIALE 10gg (prima o sec linea)
    - PPi, Amoxicillina (1-5) e Metronidazolo + Claritromicina (6-10)
47
Q

Terapia eradicante il Pylori

A
  1. TRIPLE, 7 gg, poco usata
    - PPi+claritromicina+metronidazolo o amoxicillina
  2. QUADRUPLE, 14 gg BEST
    - PPi+ metronidazolo + bismuto + tetraciclina
  3. CONCOMITANTE 7gg (prima o sec linea)
    - Amoxicillina, metronidazolo, claritromicina, PPi
  4. SEQUENZIALE 10gg (prima o sec linea)
    - PPi

Farmaci Gastrointestinale (2 decks)

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