Hypoxie Flashcards
C’est quoi l’hypoxie?
Baisse de la concentration en oxygène dans les cellules/tissus/organismes
Comment l’hypoxie peut mener à l’angiogenèse?
une condition chronique d’hypoxie va mener à une production élevée de globules rouges, une altération du métabolisme et stimuler l’angiogenèse
Quel est le lien entre l’hypoxie et le cancer?
-Les cellules cancéreuses et le microenvironnement des tumeurs sont caractérisés par la présence d’hypoxie
-Diminution de la concentration d’oxygène dans les tissus cancéreux est d’intérêt puisqu’elles sont particulièrement résistantes aux radiations
Pourquoi est t’il difficile de déterminer l’état hypoxique des tumeurs?
hétérogénéité des cellules tumorales
Qu’est-ce qu’est HIF et De quoi est-il constitué?
-Facteur induit en hypoxie
-facteur de transcription
-une sous unité a et une sous unité B
-3 isoformes: HIF-1a, HIF-2a et HIF-3a
-2 sous unités B: ARNT et ARNT2
Quel est le rôle de HIF?
Joue un rôle important dans la détection et l’adaptation cellulaire au stress lié aux changements de la concentration en oxygène
Quelle est la structure de HIF?
-les trois isoformes sont similaires: domaine hélice-boucle-hélice basique (bHLH) et un domaine Per-Arnt-Sim (PAS) qui permettent l’hétérodimérisation avec la sous unité HIF-B
-domaine de dégradation de l’oxygène (ODD) d’environ 200aa dans la région centrale
-HIF-1a et HIF-2a ont domaine de transactivation C-terminal (C-TAD) qui permet d’interagir avec le coactivateur CBP/p300
Que sont les PHD?
-Prolyl hydroxylases
-trois isoformes: PHD1, PHD2 et PHD3
Que requièrent les PHD pour fonctionner?
-oxygène et a-cétoglutarate
Régulation des PHD
-activité diminue quand concentration en oxygène baisse, mène à la stabilisation de HIF-a et la génération de ROS via le complexe III de la mitochondrie
-inhiber la production de ROS permet de diminuer la stabilisation de HIF-a via une diminution de PHD
Que fait l’Activation de HIF?
joue un rôle dans:
-angiogenèse, maintient des cellules souches, transition épithéliale à mésenchymateuse, invasion, formation des métastases, résistance aux agents chimiothérapeutiques
HIF1a vs HIF2a
HIF1a:
-exprimé de façon ubiquitaire
-associée au métabolisme
-anti-tumoral-gènes glycolytiques, apoptose, régulation pH, angiogenèse
HIF2a:
-cellules endothéliales, pulmonaires, rénales et hépatiques
-joue sur l’angiogenèse
-pro-tumoral
-prolifération cellulaire, Dédifférenciation, Invasion
Métabolisme du glucose
HIF1a
HK, LDH, PDHK
Régulation du pH
HIF1a
CAIX
apoptose
HIF1a
BNIP3
migration cellulaire
HIF1a
SDF-1, CXCR4
angiogenèse
HIF1a et HIF2a
VEGF, PDGF, Ang4
prolifération cellulaire
HIF2a
TGFa, cyclin D1
Dédifférenciation
HIF2a
OCT4
Invasion
MMP2, PAI1
comment évaluer la présence de l’hypoxie
-HIFa: protéine vs ARNm
-marqueur: pimonidazole, EF5
-cibles de HIFa
VHL et HIF en normoxie
complexe Elongin C-VHL-HIF
dégradarion de HIF
VHL et HIF en hypoxie
dissociation de HIF et VHL
augmentation de HIF: augmentation de VEGF, PDGFb, érythropoïétine et TGFa
Aucune place pour liaison de HIF avec VHL
augmentation de HIF: augmentation de VEGF, PDGFb, érythropoïétine et TGFa
Belzutifan
inhibiteur de HIF2a
Wortmannin
inhibe PI3K (facteur de croissance)
Rapamycin
inhibe mTOR (facteur de croissance)
Aminoflavone
inhibe ARNm HIFa (facteur de croissance)
Topotecan (NSC-609699)
inhibe protéine HIFa
acriflavine
inhibe hétérodimérisation de HIFa et HIFb
echinomycin
lie ADN et inhibe synthèse d’ARN, s’intercale dans l’ADN dans deux sites spécifiques, bloquant fixation de HIFa
17-AGG RITA
inhibe Hsp90/p53
