hoofdstuk 2: chromosomale aandoeningen Flashcards
Wanneer kun je een chromosomale afwijking vermoeden?
- meer dan 3 miskramen
- vroeggeboren/ doodgeboren kind met afwijkingen
- overklaarde mentale beperking, met of zonder aangeboren afwijkingen
prenataal vermoeden?
- leeftijd van moeder > 35 jaar
- chromosomale afwijking bij vorig kind
- één van de ouders drager van de aandoening
- echografische afwijking
- verhoogde triple test
- nekoedeem
Maligniteiten
- kankercellen, agressieve cellen die te veel delen
chromosomale afwijkingen aanwezig in…
- 10% van de zaadcellen
- 20% van de eicellen -> lange meiose
frequentie van de spontaan miskraam
50% van de spontane miskramen komt door een chromosomale afwijking
Frequent voorkomen van mentale/ fysische beperkingen
0,5%-1% van pasgeborenen heeft een chromosomale afwijking
twee soorten chromosomale afwijkingen
- numerieke: afwijking in het aantal chromosomen
- structurele: afwijking in de structuur van de chromosomen
euploidie
normaal aantal chromosomen
Aneuploidie
verlies of winst van chromosomen (geen veelvoud van 23)
meest voorkomend -> 5% van de zwangerschappen
Trisomie
- één duplicatie van een chromosoom = 3 zelfde exemplaren van bepaald chromosoom
- disomsiche gameet
Monosomie
- één tekort chromosoom = 1 bepaald chromosoom
- nullisomsiche gameet
tetrasomie
twee duplicaties van chromosoom (2 zusterchromatiden) = 4 exemplaren van bepaald chromosoom
polyploidie
toename volgens een veelvoud van een haploïde set (veelvoud van 23) (*)
Triploidie
een volledig extra set
dispermie
–> ttriploidie
(2 zaadcellen bevruchten 1 eicel). Dit gebeurt bij 1 – 3% van de bevruchtingen, maar hierbij zijn er veel miskramen of sterven de kinderen 1 dag na de geboorte.
Tetraploidie
2 extra sets aan chromosomen
-> ten gevolge van het uitblijven van de celdeling na de kerndeling of fusie van 2 diploïde zygoten.
aneuploidie is gevolg van
· Non-disjunctie tijdens de meiose I
· Non-disjunctie tijden de meiose II
· Non-disjunctie na bevruchting (in mitose) (postzygotische disjunctie)
non-disjunctie
slechte separatie van de chromosomen of zusterchromatiden
Down syndroom
- trisomie 21
- 1/1000
95%: vrije of losse trisomie 21
- 1 te veel
- in 90% van de gevallen van maternele afkomst (oud ei model mama) - meestal als gevolg van non-disjunctie in meiose I
- ouders hebben normaal karyotype of chromosomenaantal
- klein herhalingsrisico (1%)
4%: Robertsoniaanse translocatie
- ouders kunnen drager zijn
- extra 21 zit vast op ander acrocentrisch chromosoom
- hoger herhalingsrisico als mama drager is
1%: mosaïcisme
- postzygotische non-disjunctie (mitose)
- postzygotische anafase lag
- milder klinisch beeld
- extra chromosoom 21 niet in alle cellen
De graad van mosaïcisme hangt af van periode wanneer het gebeurt: bij een vroege fout in de zwangerschap zijn er grote gevolgen, als het later gebeurt zijn er minder gevolgen.
kenmerken down syndroom (10)
· Slappe spieren bij de geboorte
· Faciaal dysmorfisme
- Oogspleten
- Brushfieldspots/epacantische vouwen
- Vlak aangezicht
- Kleine oren
· Hartafwijkingen
· Apenplooi/dwarsplooi
· Hoger risico op leukemie
· Vroeger begin van Alzheimer
prenatale karyotypering trisomie 21
· Verklaring fenotypische defecten
· Bepaling herhalingsrisico
· Programma voor zorg en behandeling
· Onderzoek identificatie ziektegenen
Patau syndroom
- trisomie 13
-1/20 000 - kinderen = ernstige aandoening met vaak overlijden bij of na de geboorte. Chromosomale afwijking:
chromosomale afwijking trisomie 13
· Meestal ‘vrije’ trisomie 13
· Zelden translocatie of mosaïcisme
Kenmerken trisomie 13 (8)
· Gespleten lip/verhemelte
· Huid- of botdefecten op schedel
· Extra vingers of tenen
· Holoprosencefalie (geen L en R hersenhelft)
· Afwezigheid van ogen
· Afwijkingen van het centraal zenuwstelsel
· Malformaties van andere inwendige organen
· Groeiachterstand
Edwards syndroom
- trisomie 18
- 1/10 000
- ernstige aandoening met vaak overlijden bij of na de geboorte.
Chromosomale afwijking: trisomie 18
· Meestal trisomie 18
· Zelden translocatie of mosaïcisme
Kenmerken trisomie 18
· Kort borstbeen
· Convexe voetzolen
· Overlappende vingers (rocker-bottom feet)
· Multipele congenitale afwijkingen
· Groeiachterstand
· Bij overleven: ernstige mentale handicap
Klinefelter syndroom
- (47,XXY)
- 1/1.000 jongens
- meestal gediagnosticeerd ten gevolge van onvruchtbaarheid.
Kenmerken Klinefelter syndroom
· Kleine teelballen en onvruchtbaar
· Onderontwikkeling van de mannelijke geslachtskenmerken
· Borstontwikkeling
· Eerder grote gestalte met lange ledematen
· Lager IQ, leerproblemen, gedragsproblemen
· Verhoogd risico op borstkanker
behandeling van Klinefelter syndroom
testosteron.
Triple X syndroom
- (47,XXX)
- 1/1.000 geboren meisjes
- meestal onschuldig
Chromosomale afwijking Triple X syndroom
· Trisomie X
· Mosaïcisme mogelijk
Kenmerken Triple X syndroom
· In de regel een normale vruchtbaarheid
· Iets grotere gestalte
· Geen verhoogd risico op chromosomale afwijkingen bij kinderen
· Vaker leerproblemen (gemiddeld lager IQ)
· Meer onhandig, slechte coördinatie (nog discussie)
Jacobs syndroom
- (47,XYY)
- 1/1.000 geboren jongens
- meestal onschuldig
Chromosomale afwijking: Jacobs syndroom
Wanneer geen mosaïcisme: gevolg van non-disjunctie in paternele meiose II
Kenmerken Jacobs syndroom
· In de regel normale vruchtbaarheid
· Iets grotere gestalte
· Geen verhoogd risico op chromosomale afwijkingen bij kinderen
· Wel vaker leerproblemen (gemiddeld lager IQ)
· Meer crimineel gedrag/impulsief/slechte psychosociale adaptatie?
Turnersyndroom
- 1/2.000 – 5.000
- groter bij conceptie dus vaak in miskramen.
Chromosomale afwijking: Turnersyndroom
· 50% 45X
· 20% mosaïcisme 46XX, 45X
· 30% structurele afwijkingen bij de chromosomen (bv. deleties, isochromosoom, ringchromosooom)
Kenmerken Turnersyndroom
· Nekoedeem (dus niet alleen bij down syndroom)
· Bij geboorte gezwollen voeten en handen, een brede hals
· Onvruchtbaarheid (ovariële dysfunctie)
· Streak ovaries bij geboorte: geen eicellen, puur bindweefsel
· Onderontwikkeling van de geslachtskenmerken
· Osteoporose
· Kleiner gestalte (verlies gen verantwoordelijk voor lengte)
· Afwijkingen aan de nieren, slagaders…
· Grote afstand tussen de tepels
· Non-verbaal IQ is lager dan verbaal IQ
behandeling Turnersyndroom
Behandeling bestaat uit groeihormoon en oestrogeen.
Deletie
stukje chromosoom te kort.
Duplicatie
stukje chromosoom te veel.
Inversie
omkering van stuk in het chromosoom zelf.
Insertie
invoegen van een stukje chromosoom in een ander chromosoom.
Translocatie
verplaatsen van een stukje chromosoom in een ander chromosoom.
Ring
2 breuken in de korte en lange arm geheel klapt toe.
Fenotypisch effect of niet?
Onderscheid tussen gebalanceerd en ongebalanceerd maken.
Gebalanceerd
= geen winst of verlies van chromosoom materiaal.
· Translocatie
- Tussen 2 autosomen
- Tussen X en autosoom
- Robertsoniaanse · Inversie
· Insertie
Ongebalanceerd
= wel winst of verlies van chromosoom materiaal.
· Deletie
· Duplicatie
· Isochromosomen
· Ringchromosomen
· Marker chromosomen
=> kunnen we niet herkennen in het labo, meestal mix van verschillende.
85% eindigt in miskraam. Sommige wel levensvatbaar.
DELETIES
· Terminaal (uiteinde) of interstitieel (middenin)
· Resultaat: monosomie (enkelvoudig aanwezig) voor dat deel chromosoom.
· Indien meer dan 2% van het haploïd weg is => miskraam.
=> vaak sprake van een mentale handicap.
Deleties die microscopisch detecteerbaar zijn:
- Wolf-hirschhorn syndroom (terminale deletie op 4p)
- Cri du chat syndroom (terminale deletie op 5p)
- Hoe groter het stukje weg, hoe ernstiger de afwijking
- 85% - 90%: de novo (ouders hebben niets)
- 10% - 15%: ouders hebben translocatie met chromosoom 5 (herhalingsrisico stijgt)
- Gehuil klinkt als kat
- Dismorfische kenmerken bv. ver uit elkaar staande ogen, huidplooi ogen, lage oren, …
Microdeleties
· Heel kleine deleties, niet zichtbaar met microscoop (!)
· Verantwoordelijk voor min of meer herkenbare klinische syndromen
· Op sommige plaatsen in het genoom komen zowel deleties en duplicaties voor en geven aanleiding tot
verschillende fenotypes.
Oorzaak deleties
= voorkomen van repetitieve en homologe stukken in het DNA => oneven crossing over tussen homologe sequenties van segmentele duplicaties.
Velocardiofaciaal syndroom
- 1/4.000
- · Hartafwijkingen + dysmorfe gezichtskenmerken
· Haploinsufficiëntie: er blijft een gen over van 1 ouder maar is niet voldoende om volledig operant te zijn.
· Onvolledige penetrantie: niet bij iedereen hetzelfde
fenotype, het is klinisch variabel
· Mentale beperkingen
· Nasale spraak
· Kleine mond
· Retrognatie (afwijkende gezichtsvorm)
· Microcefalie
· Typische hartdefecten
Cat-eye syndroom
· Microduplicatie of triplicatie op chromosoom 22
· Pupil loopt door in iris
Isochromosoom
= een chromosoom dat één van zijn armen is verloren en dit heeft vervangen door een exacte kopie van de andere arm
Ene dochtercel heeft 2 p-armen en andere 2 q-armen.
ringchromosoom
Er treden breuken op en chromosoom klapt toe. Overige stukken gaan verloren.
Moeilijk herkenbaar: ziet eruit als klein bolletje
INSERTIES
- Stukje chromosoom gaat zich verwijderen en innestelen in een ander chromosoom.
- Inserties zijn meestal te klein om te interfereren met bivalent formatie (crossing over), geen complexe structuren.
- Dragers hebben 50% risico op productie van ongebalanceerde gameten en mogelijkheid tot kinderen met afwijkingen
INVERSIES: 2 types:
- Pericentrisch = centromeer betrokken in de inversie
- Paracentrisch = centromeer niet betrokken, enkel p of q arm
Mogelijke gameten bij pericentrische inversie:
· Normaal en Gebalanceerde inversie bij gezond individu
· Duplicatie/deletie van niet-geïnverteerde segmenten:
Miskraam of mentale/fysische beperking = kleine inversie = grote inversie
Mogelijke gameten bij paracentrische inversie:
Normaal en gebalanceerde inversie bij gezond individu · Acentrisch/dicentrisch chromosoom: in de regel miskraam
Overerving bij translocatiedragers
· Tijdens pachyteen: de getransloceerde chromosomen trachten tot een optimale synapsis tekomen.
· Dit kan alleen door een quadrivalent in plaats van een bivalent.
RECIPROKE TRANSLOCATIES
· Frequentie: 1/600
· Vaak familie specifiek (soms ook de novo)
· De persoon is in de regel minder vruchtbaar
· Gebalanceerd
· Bekendste is (11,22), groot risico op ongebalanceerde gameten
Segregatie reciproke translocaties
Niet-homologe chromosomen wisselen stukjes uit (reciproke translocatie) en ondergaan meiose tot profase I. Ze moeten in kruis naast elkaar liggen want homologe stukken moeten paren.
Alternerende scheiding =
N2 en N1 naar 1 kant van de dochtercel getrokken. T2 en T1 naar andere dochtercel getrokken
Nabuur I scheiding =
N2 en T1 naar 1 dochtercel getrokken. T2 en N1 naar andere dochtercel getrokken.
Nabuur II scheiding =
N1 en T1 naar 1 dochtercel getrokken. N2 en T2 naar andere dochtercel getrokken.
Probleem
in ene grijs materiaal teveel en blauw tekort en omgekeerd
ROBERTSONIAANSE TRANSLOCATIES
P-armen vallen meestal weg maar dat geeft geen aanleiding tot problemen.
Als de gameet in het kader gaat paren met een normale gameet krijg je trisomie 21.
· C: trisomie 14 + monosomie 1 = niet leefbaar
· Alleen B is leefbaar
Frequentie: 1/1.000
95%: omvat 2 verschillende chromosomen
· T(13,14) -> 75%
· T(14,21) -> 10% meest frequent
Over het algemeen dicentrische chromosomen
