Hoofdstuk 1 Flashcards
Farmacologie
De leer van geneesmiddelen;
Kennis van de interactie tussen geneesmiddel en levend biologisch systeem (mens)
Geneesmiddel
Vorm waarin de geneeskrachtige stof (farmacon) aan de gebruiker wordt toegediend (belangrijk; vorm en stof!)
Farmacotherapie
Het behandelen van patiënten dmv geneesmiddelen
Verschille tussen gif en medicatie
De dosering
Farmacodynamiek
De effecten die een geneesmiddel heeft op de patiënt.
Wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
Uit welke 4 processen bestaat farmacodynamiek?
- absorptie
- distributie
- metabolisme
- excretie
Absorptie =
Opnemen (NIET intraveneus!)
- proces waarmee het geneesmiddel zich in ONVERANDERDE vorm beweegt van de plaats van toediening naar de algemene circulatie
- vind plaats in het gehele maag-darm kanaal
- toediening BUITEN de bloedbaan (oraal, rectaal, subcutaan, intramusculair)
Voor absorptie moet een geneesmiddel….
In opgeloste vorm aanwezig zijn.
- volume in de maag (nuchter = klein oplosvolume)
- PH in maag (lege maag = lage PH)
Biologische beschikbaarheid (F) en first class effect =
Geeft aan welke FRACTIE van het geneesmiddel er uiteindelijk in de circulatie komt.
F = 1 bij
Intraveneuze toediening
F = <1 bij
Orale toediening.
Verlies door;
- slechte membraam passage
- slechte wateroplosbaarheid
- ontwerp toedieningsvorm
- afbraak werkzame stof in darmwand
- afbraak eerste passage lever (first pass effect)
- interacties
First pass effect =
Afbraak door eerste passage lever
Distributie (Vd verdelingsvolume) =
Proces:
- verdeling in het bloed
- binding aan het plasma eiwit (albumine)
- diffusie naar weefsels buiten de bloedbaan
- binding aan weefsels
Adsorberen
Aan het oppervlakte blijven plaklen
Resorberen
Opnemen en weer uitscheiden
Farmacokinetiek
Proces dat het geneesmiddel ondergaat in het lichaam van de patiënt (opname, verdeling, omzetting, uitscheiding)
Plasma concentratie/tijdcurve
Geeft aan hoe de plasma spiegel van een geneesmiddel verandert in de tijd
Halfwaardetijd (t)
De tijd die nodig is om een plasma concentratie tijdens de eliminatie fase tot de helft te reduceren
De klaring (CL)
Geeft aan hoeveel plasma per tijdseenheid van het geneesmiddel wordt geschoond
Het verdelingsvolume (V)
Geeft aan over welk volume het geneesmiddel verdeeld zou zijn wanneer de concentratie in de weefsels (het perifere compartiment) gelijk is aan die van het plasma (het centrale compartiment)
Het verdelingsvolume (V)
Geeft aan over welk volume het geneesmiddel verdeeld zou zijn wanneer de concentratie in de weefsels (het perifere compartiment) gelijk is aan die van het plasma (het centrale compartiment)
Cumulatie
Als bij herhaalde toediening het doseringsinterval korter is is dan 4-5 halfwaardetijden, stijgt de plasma spiegel, omdat het geneesmiddel nog niet volledig is verwijderd
Farmacotherapeutisch raam
De plasma concentraties waarbij effecten en bijwerkingen optreden in 2 horizontale lijnen
Valt een bepaald geneesmiddel tot de standaard populatie dan…
Komt de plasma concentratie curve in het therapeutisch raam te liggen
Als de patiënt afwijkt van de standaard populatie dan…
Ligt de curve bij de standaard dosering lager of hoger
Als de curve onder het raam komt te liggen heeft het geneesmiddel wel of geen effect?
Geen effect
Ligt de curve boven het raam dan is er sprake van….
Bijwerkingen
Metformine heeft wel/geen effect op insulinesecretie
Geen effect.
Bij metformine heb je wel/geen hypo’s
Geen hypo’s
Hoe werknen SU-derivaten?
Gaan op de ion kanalen zitten in de betacel (90%)
Grootste bijwerking SU-derivaten
Hypo’s
(Gevaar; de ramadan -> als je niet eet maar wel medicatie neemt)
SU-derivaten beïnvloeden
Stollingsmedicatie
Repaglinide (meglitinide) novanorm
Gebruiken bij mensen die
- snel hypo’s krijgen
- ernstige nier stoornissen
- Onregelmatige werktijden
Beta blokkers -> contra indicatie:
Medicatie waarbij je hypo’s kan krijgen
(Je maskeert de vroege verschijnselen van hypo’s en vertraagd het herstel)
Pioglitazon (thinzolidinedion)
Wordt weinig gebruikt omdat het veel kans geeft op dood en verderf
- effect begint pas na een week
Door Cypzc8
Breekt medicijn minder af
Bijwerkingen metformine
- smaakstoornis: metaal smaak overal doorheen
- lactaatacidose= plotselinge stoornis nierfunctie en doorbloeding (komt weinig voor) Dit is een reden om te stoppen voor OK’s
F =
biologische beschikbaarheid
Is dit 80% dan doet 20% niets
Gliclazide is een combi -medicijn lang en kortwerkend
30% langwerkend en 70% kortwerkend
Zijn 2 doseringen van, deze mag je nooit 1 op 1 overzetten!!
Therapeutische breedte =
Hoe smal of breed het therapeutisch raam is
Receptoren =
Specifieke bindingsplaatsen in het lichaam waarbij de binding van een geneesmiddel of een ander (lichaamseigen) stof leidt tot een effect
Agonist =
Wanneer binding van het geneesmiddel de receptor activeert en daarmee het gewenste effect optreedt
Intrinsieke activiteit GROTER dan 0
Een volledige agonist heeft een intrinsieke activiteit van….
1
Een partiele agonist heeft een intrinsieke activiteit van ….
Tussen de 0 en 1
Antagonist =
Wanneer het geneesmiddel de effecten van activering van een receptor blokkeert of opheft.
De intrinsieke activiteit van een antagonist is 0
Competitief antagonisme
De werking van een antagonist verhinderd de binding van een (lichaamseigen) agonist aan de receptor, door competitie om de bindingsplaats
idiosyncrasie
Abnormale gevoeligheid
Irreversibele antagonisme
Een antagonist die zich op een onomkeerbare manier aan een receptor bindt.
reversibele
omkeerbaar
Wanneer treden er sneller interacties op?
Bij medicatie met een geringe therapeutische breedte
agonisme
Een negatieve interactie (het effect wordt minder)
Additie en synergisme
Positieve interacties
additie
Wanneer 2 geneesmiddelen onderling uitwisselbaar zijn voor het verkrijgen van een effect
Synergisme of potentiering
Twee geneesmiddelen versterken elkaars werking
sensibilisatie
Het verkrijgen van een verhoogde gevoeligheid van het organisme voor een geneesmiddel (kan komen door een allergie of een versterkte werking)
Reboundfenomeen
treedt op wanneer na abrupt staken van het geneesmiddel de aan de therapeutische werking tegenovergestelde toestand in versterkte mate optreedt.
Tachyfylaxie
kortdurende verminderde gevoeligheid na toediening van slechts enkele doses van het farmacon.
Tolerantie
langere tijd (dagen tot weken) durende verminderde gevoeligheid van het organisme voor een farmacon na langdurige toediening.
Resistentie
een overgevoeligheid voor een bepaald geneesmiddel als gevolg van genetische selectie van organismen met bepaalde mutaties.
Werking acarbose:
- Remt (enzym) afbraak di-, oligo- en polysacchariden in darm
- Vertraagt koolhydraatopname
- Vermindert postprandiale hyperglycemie
- HbA1c verlaging 8-9mmol/l
- Geeft een klinisch relevante verlaging
Bijwerkingen acabose
- Flatulentie
- Diarree
- Buikpijn
interacties acabose
- SU-derivaten/insuline -> krijg je hypo’s van (dan hypo’s oplossen met suikers en niet met koolhydraten!!)
- Metformine: verergering bijwerking
- Colestyramine
- Adsorbentia
- Spijsvertering bevorderende middelen
contra-indicaties acabose
- Ernstige nierfunctiestoornissen
- Darmaandoeningen
hydrofiele stof
vindt het lekker in water
lipofiele stof
vindt het lekker in de weefsels
heb je lage cijfers bij de kinetiek dan…
meer medicijn in het bloed
hydrofiele stoffen ben je sneller/minder snel vanaf?
Sneller, omdat dit langs de lever en nieren komt
als je een goede nierfunctie hebt dan is je halfwaardetijd sneller/langzamer?
sneller
betablokkers moet je wel/niet afbouwen
wel! anders heb je kans op het reboundfenomeen (klachten die je voor de behandeling had komen versterkt terug)
Hoe werkt een geneesmiddel?
- gaat reactie aan met receptor/bindingsplaats
- opent/remt/sluit ionkanaal
- remt enzym
- invloed op transporteiwitten
welke medicatie gaan een reactie aan met de receptor/bindingsplaats?
- insuline
- pioglitazon
- GLP-1 agonisten
Welk geneesmiddel opent/remt/sluit ionkanaal
- sulfonylureumderivaten
- repaglinide
welk geneesmiddel remt enzymen
- DPP-4 remmers
- acarbose
- metformine
welk geneesmiddel heeft invloed op transporteiwitten
- metformine
- SGLT2 remmers
allergie =
heftig immuunsysteem (medicijn kan je niet inzetten)
intolerantie
bovenmatig last van bijwerkingen (medicijn kan je wel inzetten)
CYP- enzymen zijn heel belangrijk omdat…
geneesmiddel afbraak of juist stimuleren
(remt het af, dan spiegel omhoog)
interactie CYP1A2
afbraak van clozapine door sigarettenrook
interactie CYP3A4
statines door grapefruitsap
Insuline =
- Is een eiwit dat je lijf aan maakt
- Opgeslagen in de bètacellen
co-trimoxazol zijn 2 medicijnen
versterken elkaar
insulinespiegel gaat omhoog door…
o Glucose
o Incretines
o (aminozuren, vetzuren, glucagon, cortisol, gastrine, secretine) maar een heel klein beetje
insulinespiegel(secretie) gaat omlaag door…
o Adrenaline/ noradrenaline
o Somatostatine (groeien)
daling glucosespiegel door…
- Verhoogde afbraak
- Verminderde synthese (spieren)
- Verhoogde opname in spier- en vetweefsel
Daling eiwit- en vetafbraak
Stimulering opslag door…
- Glycogeensynthese lever
- Triglyceridensynthese vetweefsel
biosimular moet meer/minder getest worden dan generieke medicatie
veel meer
interacties met insuline:
- Beta-blokkers
- Pioglitazon (kan NIET samen met insuline) krijg je hartfalen van
Bij alle insulines is de farmacodynamiek hetzelfde/verschillend?
Insulines verschillen wel/niet qua farmacokinetiek?
dynamiek hetzelfde
kinetiek verschillend
absorptie insuline:
o Humane insuline sc in hexameren
o Afbraak hexameer tot mono- en dimeer -> opname in bloed
o Eenmaal in bloed: dezelfde werking
(Halfwaardetijd is enkele minuten maar door het aanpassen van absorptie en distributie is de werkingsduur wel langer)
soorten insulines:
- Snelwerkend analoog
- Kortwerkend humaan
- (middel) langwerkend humaan
- Langwerkende analoog
- Combinatiepreparaten insulines
- Combinatiepreparaten insuline en GLP-1 agonist
Snelwerkende insuline-analoog werkt…
- Sneller en korter dan gewone humane insuline
- Werking begint na 10-20minuten, is maximaal na 45-90 minuten en houdt 4-5 uur aan
- Inspuiten: vanaf 2minuten voor tot 20 minuten na begin van de maaltijd
voorbeelden snelwerkende insuline analoog:
o Aspart (novorapid, insuline aspart en fiasp)
o Lispro (humalog twee sterktes, insuline lispro en lyumjev twee sterktes)
o Glulisine (apidra)
werking kortwerkende humane insuline
- Vormt hexameren subcutaan
- Werking begint binnen 30 minuten, is maximaal na 2-3 uur en houdt 6-8 uur aan
- Inspuiten: 30 minuten voor de maaltijd
voorbeelden kortwerkende humane insuline:
o Insuman Rapid
o Insuman Infusat
o Humuline regular
o Actrapid
werking (Middel) langwerkend humane insulines (isofaan) = NPH insuline
- Complex met protamine (NPH = een viseiwit)
- Suspensie -> zwenken
- Geleidelijk afgesplitst en geabsorbeerd
- Werking begint na 1-2 uur, is maximaal na 4-8uur en houdt 12-16uur aan
- Inspuiten: tussen avondeten en slapen, evt. in de ochtend
soorten (middel) langwerkende humane insulines/ NPH insulines:
o Humuline NPH
o Insulatard
o Insuman Basal
soorten langwerkende insuline-analoga
- Maximaal 24uur werking: insuline detimir (levemir)
- CA 24 uur of langer:
o Insuline glargine 100U/ml (lantus en abasaglar)
o Insuline glargine 300U/ml (Toujeo)
o Insuline degludec 100 – 200U/ml (Tresiba) - Inspuiten: tussen avondeten en slapen, evt. in de ochtend
werking insuline detimir (levemir)
- Bindt aan albumine
- Langzame dissociatie (loslating van die albumine)
Werking glargine 100U/ml (Lantus en Abasaglar) en 300U/ml (Toejeo):
- Zure oplossing (omdat dit niet goed oplost in PH-neutraal)
- Na injectie PH omhoog -> vorming microprecipiaten -> voortdurend afgifte kleine hoeveelheden
- Kan irriteren/ pijnlijk zijn bij inspuiten omdat het zuur is
- Je kan deze eenheden niet uitwisselen omdat ze een ander profiel hebben!!! (zijn niet bioequivalent)
Werking insuline degludec 100 en 200U/ml (Tresiba):
- Analoog met vetzuurketen
- Oplosbare multiexameren in subcutaan weefsel
NHG streefwaardes glucose: nuchter en postprandiaal:
nuchter 4,5-8mmol/l, 2uur postprandiaal <9mmol/l
streefwaardes NHG HbA1c
o <53mmol/mol: alle patienten <70 jaar, evenals patienten > 70jaar die alleen behandeld worden met leefstijladvisering en/of metformine monotherapie
o 54-58mmol/mol: patienten >70jaar met een ziekteduur korter dan 10 jaar, vanaf behandelstap 2
o 54-64mmol/mol patienten >70jaar met een ziekteduur van 10 aar of langer, vanaf behandelstap 2
- Hogere streefwaarden bij kwetsbare ouderen en mensen met een korte levensverwachting (arbitrair <5jaar):
o Glucosewaarden van 6-15mmol/l
o hbA1c waarde tot 69mmol/mol
Niet medicamenteuze therapie:
- stoppen met roken
- voldoende bewegen
- gezond dieet (geen alcohol)
- afvallen bij BMI > 25kg/m2
Medicatie stappen bij diabetes type 2:
stap 1: Metformine (start 1dd 500mg)
stap 2: SU derivaat TOEVOEGEN
- gliclazide
- glimepiride
- tolbutamide
(bij overgevoeligheid metformine is dit stap 1)
Stap 3: (langwerkende) insuline TOEVOEGEN
starten met 10EH NPH insuline (daarna detemir en glargine)
- veel hypo’s, dan SU-derivaten stoppen
- Pioglitazon , DPP-4 en GLP-1 stoppen
Stap 4: Intensiveer insulinebehandeling
2xdgs mix OF basaal-bolus regime
- SU-derivaten stoppen
Incretines =
- Darmhormonen
- Secretie na enkele minuten na voedselinname:
- neurale signalen
- endocriene signalen
- direct contact met voedsel - worden afgebroken door DPP-4
GLP-1
- verhoogd insuline secretie
- remt glucagon secretie
- vertraagt maaglediging (neemt af in de tijd)
- remt eetlust
GIP
- verhoogt insuline secretie
- moduleert vetcellen
DPP-4 remmer (niet werkzaam bij kinderen)
- remt afbraak endogene increties
- insuline secretie omhoog
- glucagon secretie omlaag - geeft effect op maaglediging of eetlust
- HbA1c verlaging 7-9mmol/mol
Indicatie DPP-4
- volwassene als monotherapie als metformine niet kan of i.c.m. andere diabetesmedicatie inclusief insuline
Verschillende DPP-4 remmers:
- sitagliptine
- saxagliptine
- linagliptine
- vildagliptine
Contra-indicatie DPP-4
overgevoeligheid
Waarschuwingen DPP-4
- pancreatitis
- nier- en leverfunctiestoornissen
- niet bij kinderen werkzaam
Bijwerkingen DPP-4
- gewichtstoename
- gastro-intestinale klachten
- hoofdpijn
-griep- en verkoudheidsverschijnselen - infecties bovenste luchtwegen en urineweginfecties
lange termijn vraagtekens DPP-4
- pancreatitis
- maligniteiten (pancreas)
- hartfalen bij saxagliptine
Werking GLP-1 agonisten:
- binden aan GLP-1 receptor
- insuline secretie omhoog
- glucagon secretie omlaag
- maaglediging vertraagd
- eetlust verminderen
- HbA1c verlaging 11-18mmol/mol
- lichte gewichtsafname (eerste half jaar)
- lichte bloeddrukdaling
soorten GLP-1 agonisten:
Behandeling type 2 Volwassenen:
- lixisenatide -> in combinatie met basale insuline
- semaglutide -> monotherapie als metformine niet kan OF in combinatie met insuline
Behandeling type 2 >10 jaar oud:
- liraglutide en dulaglutide -> monotherapie als metformine niet kan of in combinatie met insuline
Contra indicatie GLP-1:
overgevoeligheid
GLP-1 niet voorschijven bij:
- BMI <30 (tenzij hoog risico HVZ)
- acute pancreatitis
- Verhoogd risico op maligniteiten pancreas en schildklier
GLP-1 lievere niet voorschijven bij:
- gastroparese
- ernstige lever en/of nierfunctiestoornissen
- ernstig hartfalen
Specifieke waarschuwingen GLP-1:
liraglutide: schildklieraandoening
semaglutide: diabetische retinopathie
Interacties GLP-1
semaglutide oraal: levothyroxine
Bijwerkingen GLP-1
- gastro-intestinaal
- hypo’s i.c.m. SU en insulines
- lixisenatide en liraglutide: hoofdpijn
- semaglutide: retinopathie
Lange termijnvraagtekens GLP-1:
- galstenen, galafwijkingen
- pancreas- en schildkliercarcinoom
- fracturen
- beroerte
- retinopathie: liraglutide, lixisenatide en semaglutide
Werking Tirzepatide (injectie)
GIP en GLP-1 receptoragonist (beide incretines)
- insuline secretie omhoog
- glucagon secretie omlaag
- maaglediging vertraagd
- insulinegevoeligheid omhoog
- modulatie eetlust en vetgebruik (in vetcellen zitten GIP receptoren)
- HbA1c verlaging 14-23mmol/mol (afhankelijk van diabetesduur)
- gewichtsafname 6-12kg (afhankelijk van dosering en startgewicht)
Toepassing Tirzepatide:
- behandeling DM 2 volwassenen
- monotherapie als metformine niet kan
- in combinatie inclusief insuline - gewichtsbeheersing/obesitas
Contra indicaties Tirzepatide:
overgevoeligheid
waarschuwingen Tirzepatide
- acute pancratitis
- dehyratie (bij ouderen)
- weinig gegevens bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, ernstige gastro-intestinale ziekte, diabetische retinopathie, ernstige lever- en/of nierfunctiestoornissen, >85jaar
interacties Tirzepatide
orale geneesmiddelen met nauwe therapeutische breedte (bijv. thyrax)
Bijwerkingen Tirzepatide:
- gastro-intestinal (40-50%, daarom insluipen)
- hypo’s icm SU/insuline
- overgevoeligheidsreactie huid
lange termijn vraagtekens Tirzepatide:
- galblaas
- pancreas
- hartslag en ritmestoornissen
Werking SGLT2-remmers
Remming transporteiwit SGLT2 (je scheidt natrium en glucose uit)
- hba1c verlaging 7-9mmol/mol
- lichte gewichtsafname
- lichte bloeddrukdaling
- alleen klinisch relevant effect op cardiovasculaire eindpunten bij bestaande hart en nieraandoeningen
Indicatie SGLT2-remmers
DM type 2 bij volwassenen
- monotherapie als metformine niet kan
- combinatietherapie inclusief insuline
Waarschuwingen SGLT2-remmers
- nierfunctiestoornissen (<30ml/min)
- alcoholisme, ondervoeding, intermitterend vasten, ketogeen dieet
- voetulcus (actief of in historie)
- recidiverende genitale schimmelinfecties
- hoog risico op duizeligheid en vallen (ivm. elektrolyten en vocht)
- volumedepletie, hypotensie en verstoorde elektrolyten
- ouderen >70jaar
Interacties SGLT2
- insuline en SU-derivaten (hypo’s)
- Diuretica: dehydratie en hypotensie
Bijwerkingen SGLT2
- genitale infecties, urineweginfecties
- polyurie, pollakisurie, volumedepletie
- volumedepletie, duizeligheid, hypotensie, uitdroging
- ketoacidose OOK bij type 2
- canagliflozine: voetamputaties
Lange termijn vraagtekens SGLT2
- amputaties onderste ledematen
- beroerte
- fracturen
- maligniteiten
Stappen NHG Hoog risico
Basis
Leefstijl
Stap 1
SGLT-1 (bij egfr <30: GLP-1)
Stap 2
Metformine
Stap 3
GLP-1
Stap 4
SU/insuline
wat is het alternatief voor stap 3: insuline starten?
Starten DPP-4 remmer of GPL-1 agonist.
Wanneer:
- HbA1c <15mmol/mol van streefwaarde
o Spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar
o Vermijden hypo’s groot belang (bijv. beroepschauffeur)
Afhankelijk van BMI en andere factoren DDP-4 remmer of GLP-1 agonist
Welke DPP-4 medicijnen zijn er:
- Sitagliptine
- Saxagliptine
- Linagliptine
- Vildagliptine
Voorkeur gaat uit naar sitagliptine
alternatief voor stap 4: insulinetherapie intensiveren =
starten DPP-4 remmer (niet vergoed) of GLP-1 agonist.
Wanneer:
o HbA1c < 15 mmol/mol van streefwaarde
o Als intensiveren moeilijk uitvoerbaar is door leeftijd, comorbiditeit, leefstijl, zelfcontroles
o Vermijden hypo’s groot belang
Afhankelijk van BMI en andere factoren DPP-4 remmer of GLP-1 agonist
Wanneer stappenplan hoog risico?
- Zeer hoog risico op HVZ (hier is een definitie voor)
- Niet kwetbaar
- Levensverwachting >5 jaar
- eGFR > 10ml/min
Dit allemaal bij elkaar!!!!
stap 1 hoog risico:
Start SGLT-2 remmer:
* Bij contra-indicatie dan GLP-1 agonist, behalve bij hartfalen, dan heeft GLP-1 geen toegevoegde waarde
* Voorkeur dapagliflozine en empagliflozine
* Per 2-4 weken ophogen
Dosering:
Dapagliflozine 1dd 10mg
Empagliflozine 1dd 10-25mg
