FINAL - Cours 1 : Synthèse et dégradation de l'hème

Question 1

Expliquez la structure de l’hème + distribution dans la nature du noyau

Answer 1

La structure de l’hème est complexe:
- Structure cyclique composée de quatre noyaux pyrroles (I à IV).

• Les noyaux pyrroles sont reliés par des ponts
  méthényles (-CH=, α à δ). Porphyrine.
• Il existe 8 sites de substitutions (1 à 8) qui varient pour former différentes molécules. Dans l’hème, ces substitutions sont:
• 4 méthyls (-CH3) → 1, 3, 5, 8
• 2 propionates (-CH2-CH2-COOH) → 6, 7
• 2 vinyls (-CH=CH2) → 2, 4
• Un atome de fer (Fe2+, fer ferreux) au centre .
• Le groupement hème est formé d’un noyau porphyrine (protoporphyrine IX).

Par contre, ce noyau porphyrine a de façon étonnante une très grande distribution dans la nature :

• Grand nombre d’espèces animales, autant animales que végétales.
• Plusieurs protéines aux fonctions différentes.

Question 2

Qu’est-ce qu’un noyau de protoporphyrine?

Answer 2

Un noyau sans ion

Question 3

Nommez quelques exemples d’utilisation du noyau de protoporphyrine

Answer 3

• Chlorophylle (complexé au Mg)
• Vitamine B12 (cobalamine) (complexé au Co)
• Hème (complexé au Fe) :

Ø Hémoglobine et myoglobine : Transport et échanges d’O2

Ø Cytochromes de la chaîne respiratoire : Transporteurs d’électrons
Ø Cytochromes P450 : Détoxification hépatique

Ø Peroxydases et catalases : Enzymes d’oxydoréduction

Ø NOS: Nitric oxide synthase (synthèse second messager NO)

Question 4

V OU F? Expliquez

Chez les mammifères il existe différents types d’hèmes.

Answer 4

VRAI
Hème A –> Cytochrome C oxidase (Complex IV)

Hème B –> Hémoglobine Myoglobine COX-1, COX-2 NOS Cytochrome P450

Hème C –> Type C cytochrome Coenzyme Q

Question 5

Expliquez la synthèse de la vitamine B12.

Answer 5

La vitamine B12 n’est pas synthétisée chez les mammifères. Elle doit être obtenue par l’alimentation. Ce sont certaines bactéries seulement qui peuvent la synthétiser. Seules des sources alimentaires animales contiennent de la vitamine B12.

Question 6

V OU F?

1- La glycolyse aérobique permet la production de beaucoup plus d’énergie
utilisable par la cellule que la glycolyse anaérobique.

2- Cependant, l’O2 à une faible solubilité dans l’eau, soit environ 5 mL par litre.

Answer 6

Les 2 sont VRAIS

Question 7

Chez l’homme :

• À 38°C, 1 litre de plasma ne dissous que 2,3 mL d’O2.
• Avec l’hémoglobine, 1 litre de sang peut transporter 200 mL d’O2, soit 87 fois plus que le plasma.

Quelle conclusion peut-on tiré de ces données?

Answer 7

Sans transporteur d’O2, le sang devrait circuler 87 fois plus vite pour livrer la même quantité d’O2 aux tissus.

Question 8

V ou F?

L’hémoglobine fournit 66% du poids des globules rouges. Chez l’homme, le taux normal d’hémoglobine est de 140 à 160 g/L de sang. La quantité d’hémoglobine présente dans la totalité du sang circulant d’un homme de 70 kg est estimée à 60g.

Answer 8

FAUX.

L’hémoglobine fournit 33% du poids des globules rouges. Chez l’homme, le taux normal d’hémoglobine est de 140 à 160 g/L de sang. La quantité d’hémoglobine présente dans la totalité du sang circulant d’un homme de 70 kg est estimée à 750 g.

Question 9

Que fut l’événement concernant l’hémoglobine qui fut important dans l’évolution des vertébrés?

Qu’est-ce qu’il a permis?

Answer 9

La séquestration de l’hémoglobine à l’intérieur de cellules spécialisées (les érythrocytes) a été une étape importante dans l’évolution des vertébrés.

Ceci a permis :

• Un sang moins visqueux.
• Des concentrations plus élevées en oxygène.
• Une meilleure diffusion de l’oxygène du sang aux tissus. Les érythrocytes sont environ 25% plus grand que les plus petits capillaires, ce qui pourrait aussi avoir un rôle dans le transfert de l’oxygène aux tissus.

Question 10

En se limitant aux aspects structuraux, l’hémoglobine a deux composants principaux, lesquels?

Answer 10

En se limitant aux aspects structuraux, l’hémoglobine a deux composants principaux : - Les globines (partie protéique).
- L’hème (composée du noyau protoporphyrine IX et de fer).

Question 11

Expliquez la fonction de la globine.

Answer 11

L’hémoglobine a la capacité de former un hétérotétramère composé de 2 chaînes α et de deux chaînes β. Cette structure lui confère des avantages fonctionnels : La coopérativité de liaison de l’O2.

Question 12

Expliquez la fonction de l’hème (protoporphyrine IX et fer)

2

Answer 12

1- L’oxygène n’est pas directement lié à la chaîne polypeptidique, mais plutôt au fer de l’hème.

2- L’ion Fe2+ (ferreux) peut établir 6 liaisons de coordination:

• 4 avec des azotes du groupement hème.
• 2 avec le groupement azote du noyau imidazole de deux histidines. Ces liaisons sont et peuvent être déplacées par l’O2 pour former l’oxyhémoglobine (HbO2).

Question 13

V OU F?

La liaison d’O à l’hème (complexé à l’hème) est irréversible.

Answer 13

FAUX.

C’est réversible, donc PERMET le transport de l’O.

Question 14

V ou F?

Quand globule rouge arrive au tissus et livre son O2, le CO2 prends sa place.

Answer 14

FAUX.

Il ne prends PAS sa place.
Le processus est différent.

CO = PEUT prendre la place du O2 sur l’hème = DONC il est toxique puisque ça induit un changement conformationnel ce qui réduit leur capacité à relâcher l’O2 et donc DÉPLACE l’O de l’hème et empêche le transport de l’O2 = provoque la MORT

Question 15

En ce qui concerne la biosynthèse de l’hème, d’où proviennent les atomes de carbone et d’azote?

Answer 15

Les atomes de carbone et d’azote de l’hème proviennent de la glycine et de l’acétate

Question 16

Comment est-ce que Shemin et Rittenberg on pu identifier les molécules de bases entrant dans la synthèse de l’hème en 1945?

Answer 16

à l’aide de molécules marquées avec des isotopes

Ils ont d’abord testé plusieurs composés dansdesmodèlesanimaux. Laconfirmation que l’azote de l’hème provient de la glycine a été démontré suite à l’ingestion de 66g de [15N]glycine par Shemin.

Par la suite, Shemin et autres chercheurs ont démontré à l’aide d’acétate et de glycine marquées avec des isotopes aux diverses positions, que la totalité des atomes d’azote et de carbone de l’hème proviennent de ces deux molécules.

Puis élucidation complète de la voie de biosynthèse de l’hème par d’autres groupes.

Question 17

Compléter :

L’hème est synthétisé qu’à partir de _____ et de _____

Answer 17

Cependant, l’hème n’est synthétisé qu’à partir de glycine et de succinyl-CoA

Le succinyl-CoA comporte 4 atomes de carbones :

• 2 proviennent du cycle de l’acide citrique en cours.
• Les 2 autres proviennent de cycles antérieurs.

À retenir:

• Succinyl-CoA = sert de base pour la biosynthèse de l’hème
• 4 carbone succinl-CoA = dérivé de l’acétyl-CoA après plusieurs tours du cycle de Krebs

Question 18

Nommez les étapes de la biosynthèse de l’hème + où ça se déroule

Answer 18

Se déroule en partie dans la mitochondrie (1ère et 3 dernières étapes) et en partie dans le cytosol. (2 à 4)

7 étapes et 8 enzymes:

1- Condensation
2- Condensation
3 - Condensation et cyclisation (2 enzymes) 
4- Oxydation
5- Oxydation
6- Oxydation
7- Ajout de fer

Question 19

Expliquez la 1ère étape de la biosynthèse de l’hème

Answer 19

• Condensation :
  succinyl-CoA+Gly→ δ-aminolévulinate (ALA) + CO2
• Réaction mitochondriale.
• Réaction catalysée par la δ-aminolévulinate synthase, dépendante du PLP (phosphate de
  pyridoxal) . PLP = permet de décarboxylé (enlève molécule de CO2)
• Siège du contrôle de la synthèse de l’hème dans
  le foie.
• ALA quitte la mitochondrie vers le cytosol.

Question 20

Combien de sites de synthèse possède l’hème? et où se trouvent ces sites?

Answer 20

2 sites de synthèse de l’hème:

85% par les cellules érythropoïétiques (hémoglobine)

15% par le foie (cytochromes,P450)

Question 21

Quelle est la régulation spécifique pour chacun des sites de synthèse de l’hème?

Answer 21

Foie = site d’inhibition principal est la δ-aminolévulinate synthase:

1) Rétroinhibition par un dérivé de l’hème (avec Fe III).
2) Inhibition du transport de l’ALA synthase vers la mitochondrie.
3) Répression de la synthèse de l’ALA synthase.

Moëlle osseuse = très différentet mécanisme moins bien compris:

1) L’entrée de fer dans la cellule serait un facteur limitant.
2) L’ALA synthase n’est pas le site de régulation principal.
3) L’hème stimule aussi la synthèse de la globine (exemple de co-
régulation).

Question 22

Qu’est-ce qu’une porphyrie?

Answer 22

défault/mutations dans la voie de synthèse de l’hème

accumulation des intermédiaires mais les enzymes sont actives donc ils produisent de l’hème sinon ils serait mort!

Question 23

Nommez les 2 types de porphyries vue en cours.

Answer 23

1. Porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP)

2. Porphyrie hépatique intermittente aiguë

Question 24

Expliquez la porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP)

Answer 24

• Déficit en l’uroporphyrinogène-III synthase (= co-synthase). (mutation dans le gène qui codent pour la co-synthase)
(congénitale = transmit par les gènes

• Urine rouge foncée
• Photosensibilité marquée (cicatrices)
• Coloration brun-rouge fluorescente des dents (molécule qui s’accumule = fluo –> accumulation précurseur de co-synthase)
• Exagération de la pilosité
• Cependant, neurologiquement normaux
• Origine possible du mythe des vampires / loups- garou

Question 25

Expliquez la porphyrie hépatique intermittente aiguë

Answer 25

• Déficit en porphobilinogène deaminase (PBG)
• Crises abdominales et neuropsychiatriques (insomnie, agitation, hallucinations,…) causées par différents facteurs (médicaments,…)
• Le roi George III d’Angleterre (1738-1820) aurait été atteint de cette maladie.

(aïgue = pas tjrs présent = selon le temps –> se présente sous forme de crise + crise = selon différents facteurs dont l’environnement)

Question 26

Nommez les 6 étapes du catabolisme de l’hème + les couleurs associées à chaque étapes.

Answer 26

1) Oxydationdel’hèmeen
biliverdine (verdâtre)

2) Réduction de la biliverdine en bilirubine (jaune)
3) Transport de la bilirubine au foie par l’albumine
4) Estérification de la bilirubine. (pour être plus soluble et excrété par la vésicule biliaire dans la lumière de l’intestin)
5) Conversion par les bactéries intestinales de la bilirubine en urobilinogène (transporté dans les reins), puis en strercobiline (rouge-brun) (reste dans intestin = donne couleur brunâtres aux selles).
6) Absorption d’une partie de l’urobilinogène, converti par le rein en urobiline (jaune). (Reins excrète dns l’urine et urobiline = donne la couleur jaune à l’urine)

Question 27

En fonction de ce que vous venez de voir, expliquez l’origine des couleurs des
ecchymoses (bleus).

*Ecchymoses = blessures sans objets coupants MAIS bris des vaisseaux sanguins

Answer 27

1- Suite à une blessure (avec un objet non coupant), il peut y avoir rupture de vaisseaux sanguins et libération de sang dans l’espace tissulaire local, pendant que les capillaires se réparent. La zone touchée est rouge et enflée.

2- Par la suite, les macrophages vont phagocyter les globules rouges ainsi libérés dans l’espace extravasculaire et vont métaboliser l’hémoglobine qu’ils contiennent en biliverdine, puis en bilirubine.

3- Les couleurs vives d’une ecchymose sont dues aux produits résultant de la dégradation de l‘hémoglobine : la biliverdine (pigment vert) et la bilirubine (pigment jaune)