Farmakokinetik Flashcards
OBS: Tæller dobbelt til eksamen
Et syntetisk opioid beregnet til postoperativ smertebehandling gives i en enkelt intravenøs dosis på 50 mg (lig 50.000 mikrogram), og der tages blodprøver regelmæssigt fra 0 til 72 timer. De åbne cirkler på figuren viser plasmakoncentrationen af lægemidlet i et semil og aritmisk plot.
1.Aflæs eller beregn plasmakoncentrationen til tiden 0 (C0), fordelingsvolumen (V), clearance(CL), eliminationskonstant (ke), halveringstid (t1/2) og arealet under kurven fra 0-, AUCiv.
Lægemidlet er også fremstillet i en ”sustained-release” også kaldet ”retard”-eller depotformulering til oralt brug, hvor lægemidlet gennem en særlig formulering af tabletten frigives langsomt i tarmen. Lægemidlet er desuden substrat for P-glykoprotein, og CYP3A4. I et farmakokinetisk forsøg indtages der 200 mg (200.000 mikrogram) oralt af depotformuleringen, og der tages blodprøver fra 0 til 144 timer, og plasmakoncentrationen bestemmes (lukkede cirkler på figuren). AUC-oral opmåles med trapezmetoden til 1642 mikrogramLiter-1timer. 23% af den orale dosis blev ikke absorberet og blev genfundet uomdannet i afføringen.
2.Beregn tilgængeligheden også kaldet absorptionsfraktionen, F, efter oral indtagelse af lægemidlet og også den fraktion af dosis, der bliver metaboliseret ved første passage gennem tarm og lever.
Som det fremgår af figuren, er faldet i logaritmen til plasmakoncentrationen omtrent retlinet efter 72timer efter oral indgift.
3.Aflæs den tilsyneladende halveringstid efter oral indgift og sammenlign denne med T1/2 efterintravenøs indgift og redegør kort for, hvad der deraf kan udledes om størrelsesforholdet mellem absorptionskonstanten, Ka, og eliminationskonstanten, Ke.
I et opfølgningsforsøg gives 200 mg af depotformuleringen af lægemidlet en gang i døgnet i 14 dage.
4.Beregn steady-state koncentrationen, Css, af lægemidlet.
Seksogfirs (86) patienter med rektum eller colon cancer indgik i et klinisk studie af morfins farmakokinetik. Patienterne fik i fuld bedøvelse foretaget resektion af et stykke af colon med kikkertteknik (laparoskopisk hemicolectomi). Postoperativt fik patienterne morfin 0,15 mg per kg legemsvægt givet som en enkelt intravenøs bolus, og den mediane plasmakoncentration med tilhørende spredning (på en logaritmisk skala) af morfin (M) og de to hovedmetabolitter, morfin-3-glukuronid (M3G) og morfin-6-glukuronid (M6G) blev, som vist på figuren nedenfor, bestemt i plasma efter 5, 10, 15, 30, 45, 60 og 90 minutter.
Figuren lige ovenfor viser morfins kemiske struktur.
- Redegør kort for lægemidlers og -metabolitters glukuronidering, og angiv hvilken kemisk egenskab, der gør morfin til et velegnet substrat for at blive glukuronideret
Det antages, at morfin først fordeler sig i organismen til de mest perfunderede organer og dernæst lidt langsommere til de mindre perfunderede organer.
- Redegør kort for, hvordan den øverste figur understøtter denne antagelse om fordelingen af morfin og tegn og beskriv en kompartmentmodel, der viser, hvordan morfin fordeler sig i organismen.
I organismen bliver 90% af en morfin dosis elimineret ved biotransformation, primært som sagt ved glukuronidering til M3G og M6G, og kun 10% udskilles uomdannet gennem nyrerne. Den ikke proteinbundne fraktion, fu, af morfin i plasma er 0,65 (65%). En 70-årig mand, der deltog i forsøget, fik 11 mg morfin intravenøst. Patientens glomerulære filtrations rate (GFR) var 5,4 Ltime-1 og hans ”Areal Under Plasmakoncentrationskurven (AUC)” af morfin blev bestemt til 81 ngtimer*mL-1
- Beregn morfins totale clearance og renale clearance og redegør for de processer, der indgår i morfins udskillelse i nyrerne.
Det fremgår af ProMedicin.dk, at dosis af morfin skal nedsættes til 25% af normal dosis hos patienter med en GFR under 0,9 Ltimer-1 og til 50% af normal dosis hos patienter med en GFR på mellem 0,9 og 3,6 Ltimer-1.
- Redegør kort for årsagen til, at morfin dosis skal reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion
Efter oral indgift absorberes morfin fuldstændigt over tarmslimhinden, men tilgængeligheden, F, også kaldet absorptionsfraktionen er kun 27%.
- Redegør for årsagen til morfins nedsatte tilgængelighed, og forklar dette ud fra farmakokinetikken. Beregn den dosis (afrund til nærmeste multiplum af 10), som ovenstående patient skal behandles med oralt for at få samme AUC, som efter iv indgift.
1)
- Glukuronidering er en vigtig fase 2 reaktion.
- Katalyseres af glukuronyltransferaser, som er lokaliseret i det glatte endoplasmatiske reticulum, primært i leverceller, men også i mindre grad tarmmukosa og nyrer.
- Glukuronyltransferase bruger UDP-glukuronsyre som glukuronatdoner.
- Glukuronidering finder primært sted ved en hydroxylgruppe eller karboxylsyregruppe.
- Morfin har 2 OH-grupper og er derfor et velegnet substrat for glukuronideringen.
2)
Den faldende plasmakoncentration af morfin er ikke liniær, hvilket viser, at kinetikken er en to-kompartments model. → Her injiceres morfin i et central kompartment, der antages at bestå af kredsløbet og de mest perfunderede organer (hjerte, hjerne, lever, lunger og nyrer) → og derfra sker en fordeling til det perifære kompartment, som antages at bestå af mindre perfunderede organer (muskler, knogler, fedtvæv). → Eliminationen sker i det centrale kompartment.
3)
Se bilag
4)
Den renale ekskretion vil være komprimeret ved nedsat nyrefunktion, og M6G er aktiv, og den renale udskillelse er svært komprimeret ved nedsat nyrefunktion.
5) Se bilag
Hvilket udsagn om et lægemiddels tilgængelighed, F, (”availability” eller ”absorptionsfraktion”) er korrekt?
1.F er den samme for et peptidlægemiddel ved oral som ved subcutan injektion
2.Førstepassagemetabolisme i leveren nedsætter F efter sublingual administation af lægemiddel
3.Førstepassagemetabolisme i leveren nedsætter F efter rektal administation af lægemiddel
4.Førstepassagemetabolisme i leveren nedsætter F efter oral administation af lægemiddel
5.F er større ved intramuskulær administration end ved intravenøs administration
4.Førstepassagemetabolisme i leveren nedsætter F efter oral administation af lægemiddel
Hvilke faktorer øger diffusionshastighedenaf et lægemiddel over en biologisk barriere?
1.Lægemidlet er meget vandopløseligt
2.Lægemidlet er tungt opløseligt i vand
3.Koncentrationsgradienten er lille
4.Diffusionsoverfladen er lille
5.Diffusionsoverfladen er stor
5.Diffusionsoverfladen er stor
Hvilken virkning har en induktor af p-glykoprotein (ABCB1) på farmakokinetikken af et lægemiddel, der er substrat for p-glykoprotein?
- Absorptionsfraktionen, F, fra tarmen øges
- Den biliære sekretion øges
- Den tubulære sekretion i nyrerne nedsættes
- Passage over blod-hjernebarrieren øges
- Passage af lægemiddelover placentafra mor til barnøges
- Den biliære sekretion øges
Hvilket udsagn om dermal administration af lægemidler er sandt?
1.Absorptionen øges, hvis huden er tør
2.Absorptionen nedsættes,hvis der er rifter og sår i huden
3.Absorptionen øges, hvis huden er fugtig
4.Absorptionen øges, hvis lægemidlet er polært
5.Absorptionen øges, hvis det forhornede lag (”stratum corneum”) er tykt
3.Absorptionen øges, hvis huden er fugtig
Hvilket udsagn om subkutan administration af lægemidler er korrekt?
1)Nedsat perfusion af subcutis nedsætter absorptionen
2)Øget perfusion af subcutis nedsætter absorptionen
3)Uegnet til peptidlægemidler
4)Kræver, at patienten kan samarbejde
5)Frarådes til lægemidler med stor førstepassage metabolisme
1)Nedsat perfusion af subcutis nedsætter absorptionen
Hvilket udsagn om renal ekskretion af lægemidler er korrekt?
1.I glomerulus filtreres både frit og proteinbundet lægemiddel
2.Lægemidler reabsorberes af P-glykoprotein placeret i basolateralt i de proximale nyretubuli
3.Reabsorptionen af svage syrer øges ved basisk pHi de proximale nyretubuli
4.Reabsorptionen af svage baser øges ved surt pHi de proximale nyretubuli
5.Lipofile lægemidler reabsorberes sammen med Na+og vandi de proximale nyretubuli
5.Lipofile lægemidler reabsorberes sammen med Na+og vandi de proximale nyretubuli
Hvilket udsagn om administration af lægemidler er korrekt?
1.Sublingual administration frarådes til lægemidler, der har stor førstepassage metabolisme
2.Rektal administration frarådes til lægemidler, der har stor førstepassage metabolisme
3.Systemisk dermal absorption af lipofile lægemidler nedsættes, hvis huden er fugtig
4.Virkningsvarigheden af lokalanalgesimidler øges ved nedsat perfusion af vævet
5.Virkningsvarigheden af lokalanalgesimidler nedsættes ved nedsat perfusion
4.Virkningsvarigheden af lokalanalgesimidler øges ved nedsat perfusion af vævet
Det antipsykotiske lægemiddel olanzapin metaboliseres af CYP1A2. Hvilket udsagn om olanzapins steady-state koncentration, Css, ved gentagen dosering er korrekt?
1.Yngre kvinder, der ikke ryger, har ved samme dosis lavere Css end yngre mænd, der ikke ryger
2.Mænd, der ryger, har lavere Css end mænd, der ikke ryger ved samme dosis
3.Samtidig indtagelse af P-piller sænker Css
4.Patienter, der drikker kaffe, har lavere Css, fordi koffein virker inducerende
5.Css korrelerer lige så godt hos enæggede som hos tveæggede tvillinger
2.Mænd, der ryger, har lavere Css end mænd, der ikke ryger ved samme dosis
Hvilket cytokrom P4502C9 (CYP2C9) metaboliserer det orale antikoagulantium warfarin?
1.CYP2C8
2.CYP2C9
3.CYP2C19
4.CYP2D6
5.CYP3A4
2.CYP2C9
Hvilket udsagn om cytokrom P4503A4 familien er korrekt?
1.CYP3A4 er det dominerende CYP3A i fostertilstanden
2.Mængden af CYP3A4 er højere i enterocytterne end i hepatocytterne
3.CYP3A4 induceres via aktivering af Pregnan-X-Receptoren (PXR)
4.CYP3A4 induceres via aktivering af Aromatisk Hydrokarbon Receptoren (AHR)
5.CYP3A4 udviser genetisk polymorfi og 7-9% mangler enzymet blandt etniske danskere
- CYP3A4 induceres via aktivering af Pregnan-X-Receptoren (PXR)
Figuren viser placeringen af tre forskellige lægemiddeltransportere i en proksimal nyretubuluscelle. Hvilket udsagn er korrekt?
A.1) eller 2) kan være ABCB1 transportproteinet(P-glykoprotein)
B.1) eller 2) kan være organisk kation transporter 1 (OCT1)
C.3) kan være organisk kation transporter 1 (OCT1)
D.3) kan være organisk anion transporter (OAT1)
E.3) kan være ABCB1 transportproteinet(P-glykoprotein)
E.3) kan være ABCB1 transportproteinet(P-glykoprotein)
