Farmakogenetik

Question 1

Vad innebär farmakogenetik?

Answer 1

Betydelsen av genetiska variationer för effekten av läkemedel.

Question 2

Ge exempel på intraindividuella variationer som kan påverka responsen av ett läkemedel.

Answer 2

Sjukdomsprocess
Interaktioner
Matsmältning

Question 3

Hur kan sjukdomsprocesser påverka responsen av ett läkemedel?

Answer 3

• Absorption kan påverkas av exempelvis inflammatoriska tarmsjukdomar.
• Distribution kan påverkas av ex. Förändrad p-proteinbindningsgrad eller en icke tät blodtjärn-barriär vid ex. meningit.
• Metabolism och elimitation kan påverkas av exempelvis skrumplever, njursvikt, alkoholism ect.

Question 4

Hur kan interaktioner påverka responsen av ett läkemedel?

Answer 4

Interaktioner med andra läkemedel kan förstärka eller försvaga effekten av ett läkemedel.

Question 5

Hur kan matsmältning påverka responsen av ett läkemedel?

Answer 5

Diarré vs tröghet i tarmfunktion kan göra att läkemedel utsöndras snabbt/långsamt, vilket påverkar effekt.

Question 6

Ge exempel på interindividuella variationer som kan påverka responsen av ett läkemedel.

Answer 6

Kön
Ålder
Kroppsmassa
Fettandel
Njurfunktion
genetik
Interaktioner
receptorer
plasmaproteiner

Question 7

Hur kan variationer i ålder påverka responsen av ett läkemedel.

Answer 7

Med stigande ålder sjunker organfunktioner - metabolism och elimitation påverkas.

Äldre individer har en högre andel fett än yngre - Vd för fettlösliga läkemedel blir då högre vilket ger en längre halveringstid för läkemedlet.

Barn har en högre andel vatten än fett -> påverkar distribution av lm.

Barn har även inte en fullt utvecklad blodtjärn-barriär vilket också påverkar distribution och gör att barn är extra känsliga.

Question 8

Hur kan en högre andel kroppsfett påverka responsen av ett läkemedel?

Answer 8

Högre andel fett ger en högre distributionsvolym av fettlösliga läkemedel och därav även en längre halveringstid för dessa. Vice versa för vattenlösliga lm.

Question 9

Hur kan njurfunktion påverka responsen av ett läkemedel?

Answer 9

Njuren står för den huvudsakliga elimineringen av vattenlösliga läkemedel och metaboliter. Försämrad njurfunktion ger därför en sämre eliminering av lm –> längre effekt.

Question 10

Hur kan variationer i plasmaproteiner påverka responsen av ett läkemedel?

Answer 10

Beroende på graden av bindning till p-proteiner kommer Vd förändras.

Hög bindningsgrad = Låg Vd.
Låg bindningsgrad = Hög Vd.

Question 11

Ge exempel på fysiologiska faktorer som kan påverka läkemedelsrespons.

Answer 11

Vikt och kroppsyta.
Föda.
Magsyra sekretion.
Tarm motilitet.
Exkretion.

Question 12

Hur kan en graviditet påverka responsen av ett läkemedel?

Answer 12

Vid graviditet ses:

• En reduktion av p-proteinkonc. –> Högre Vd och längre halveringstid.
• Ökad metabolisk aktivitet i lever.
• Ökad genomblödning i njurar.
• Ökad blodvolym.

Question 13

Vad innebär compliance?

Answer 13

Att läkares ordinationer följs. Den vanligaste orsaken till otillfredsställande läkemedelsrespons är dålig compliance.

Question 14

Vilket är syftet med farmakogenetik?

Answer 14

Att ge rätt dos av rätt läkemedel till rätt patient.

= Mindre lidande och sparande av resurser.

Question 15

Vilken är den vanligaste genetiska variationen?

Answer 15

SNPs

Question 16

Hur kan genetisk variation påverka farmakokinetiken?

Answer 16

Genetiska variationer kan finnas i gener som kodar för exempelvis läkemedelsmetaboliserande enzymer, som exempelvis de i CYP450 systemet.

Genetiska variationer kan även finnas i gener som kodar för transportörer av läkemedel till och från celler. Även detta kan då indirekt påverka metabolism och elimination.

Variationer som dessa kan göra att koncentrationer av läkemedel hamnar över eller under terapeutiskt index –> förstärker respektive försvagar effekt av lm.

Question 17

Ge exempel på variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer.

Answer 17

Ex. leverenzymer som CYP2D6 (fas 1) och TPMT (fas 2).

Variationer i gener som dessa kan göra att metabolismen sker snabbare/långsammare vilket även påverkar elimitationen av läkemedlet. Detta gör att koncentrationen av lm. hamnar utanför terapeutiskt index och effekt blir då inte tillfredställande. Vetskapen om variationerna gör att man kan justera dosering efter patient.

Question 18

Vad gör TPMT? Vad kan en variation i dess gen få för konsekvenser?

Answer 18

TPMT är ett enzym som har till funktion att metabolisera bl.a. ett läkemedel mot leukemi (6-MP) till en inaktiv metabolit. Denna metabolism sker samtidigt som läkemedlet även metaboliseras till en aktiv metabolit av ett annat enzym.

Variationer som sänker funktionen hos TPMT gör därför att 6-MP för ökad effekt vilket är livshotande då behandlingen är mycket aggressiv.

Question 19

Ge exempel på variationer i transportörer, vad kan dessa få för konsekvenser?

Answer 19

Variationer i gener som kodar för transportörer kan påverka både metabolism och eliminering.
transportörer kan bl.a. ha till funktion att medierå upptag av lm. till hepatocyter inför metabolism (SLCO1B1 genen).
Variation kan då innebära utebliven metabolism.

Question 20

Hur kan genetiska variationer påverka farmakodynamiken?

Answer 20

Variationer kan uppkomma i gener som kodar för intracellulära signalproteiner (ex. RAS-proteiner). Läkemedel som är agonister/antagonister riskerar då att inte ha någon effekt om mutationen ligger i den intracellulära signalvägen.

Question 21

Hur kan farmakogenetik bidra till en bättre användning av läkemedel?

Answer 21

Farmakogenetik ger en bättre möjlighet att individualisera behandling = mindre lidande för färre resurser.

Question 22

Vad finns det för exempel på kopplingar mellan genetisk variation och effekt av läkemedel?

Answer 22

Kinetik - metaboliserande enzymer och transportörer

Dynamik - intracellulära målproteiner.

Question 23

Hur har farmakogenetiken påverkat arbetssättet inom sjukvården?

Answer 23

Rutiner för genitypning av bl.a. TPMT och CYP450 har introducerats.

Question 24

Vad är farmakodynamiska interaktioner?

Answer 24

När effekt av läkemedel förändras utan att koncentrationen förändras.

Kan exempelvis handla om konkurrens om samma receptor.

Question 25

Vad är farmakokinetiska interaktioner?

Answer 25

Koncentration av ett läkemedel förändras av ett annat geoö att kinetiska faktorer påverkas.

Ex. läkemedel som påverkar matsäckstömning ger sämre absorption av andra läkemedel.

Question 26

Vad är typ A biverkningar?

Answer 26

Biverkningar som är relativt vanliga och kan förutses då de är dosberoende och knutna till läkemedlets effekter.

Ex. blödning av antikoagulantia.

Question 27

Vad är typ B biverkningar?

Answer 27

Oväntade och ovanliga biverkningar som inte kan förutses.

Ex. anafylaktiska reaktioner.

Question 28

Ge exempel på hur farmakokinetiken kan påverkas av genetiska variationer.

Answer 28

Ex. mutationer i CYP2D6 som ger förändrad funktion i CYP450 enzymer. Kan resultera i att patient är fast alternativt slow metabolizer vilket påverkar hastigheten av metabolismen i levern.
Kan leda till att koncentrationer hamnar utanför terapeutiskt index och AUC kan öka/sjunka.

Mutationer i transportproteiner kan öka/minska upptaget av läkemedel till hepatocyter vilket påverkar metabolism och elimitation av läkemedel.

Question 29

Ge exempel på hur farmakodynamiken kan påverkas av genetiska variationer.

Answer 29

Exempelvis mutationer i målprotein som receptorer vilket kan öka/sänka effekten av läkemedel beroende på uttryck.

Question 30

Vad kan genetiska variationer på gener för intracellulära signalproteiner ha för effekter?

Answer 30

Exempelvis kan en mutation hos RAS-proteiner ge förstärkt respons eller helt utebliven effekt.

Question 31

Vad är kandidatgener?

Answer 31

Gener som man vet kodar för enzymer som har betydelse för läkemedelsmetabolism. Riktad analys på dessa gener görs för att hitta kopplingar mellan variationer i respons och genetiska avvikelser.

Question 32

Vad är GWAS?

Answer 32

Genome wide association studies.

Letande efter kopplingar mellan variationer i läkemedelsrespons och genetiska variationer. Kräver stora patientmaterial och kopplingar blir ofta svåra att helt bevisa. g

Question 33

När har den genetiska variationen betydelse för läkemedelsresponsen?

Answer 33

Exempelvis då läkemedlet har ett smalt terapeutiskt index eller om den interindividuella variationen för svar är stort.