Farmakodynamik

Question 1

Forklar agonisme og antagonisme. Angiv et eksempler på hver

Answer 1

Agonist giver fuld effektivitet af en receptor f.eks. Morfin

Hvorimod en antagonist inhiberer agonistbinding og receptoren er derfor inaktiv f.eks. Naloxon

Question 2

Ved hvilke parametre karakteriseres et lægemiddels egenskaber? Hvad betyder disse?

Answer 2

• Affinitet → evne til at binde til receptoren (KD)
• Potens → aktivitet per vægtenhed EC50 eller ED50
• Maksimal effektivitet(Emax)
• Intrinsic activity eller efficacy → Evne til at udløse respons ved binding til receptoren
• Selektivitet → evne til overvejende at binde til én receptor, hvilket har betydning for stoffets terapeutiske værdi.

Question 3

Hvad betyder begrebet ækvieffektive?

Answer 3

Det anvendes om lægemidler, som har samme Emax, men forskellig potens. Dvs. der skal forskellige doser til at give samme respons.

Question 4

Forklar formlen, der bruges til udregning af EC50 (bilag 1)

Answer 4

E = Respons ved en given koncentration 
Emax = Det maximale respons 
A = koncentrationen af en agonist 
EC50 = Den koncentration, som medfører 50% af det maximale respons → kvantitativt mål for potens. EC50er omvendt proportional til potens → så jo højere , jo mindre potent er stoffet og jo mere af stoffet skal man bruge for at få 50% af det maximale respons

Formlen er empirisk, som bruges til at bestemme EC50udfra målte datapunkter.

Question 5

Hvad betyder konstanten KD?

Answer 5

KD dissociationskonstanten. Det er den koncentration af af et farmaka hvor halvdelen af receptorerne er besat. Det er generelt et udtryk for lægemidlets affinitet: jo lavere KD, jo højere affinitet.

KA: Agonist-dissociationskonstanten
KB : Antagonist-dissociationskonstanten

Question 6

Forklar bilag 2

Answer 6

[A]0 : koncentrationen af agonisten, som giver 50 % respons uden tilstedeværelse af antagonisten.
[A]1 : koncentrationen som giver 50 % respons med antagonisten til stede.
CR : betegnes koncentrationsratio og er altså den koncentrationsforskel, som giver samme respons (50 %), med og uden antagonist.

Denne formel kommer af Schild-analyse, som beskriver at man altid vil kunne nå 50 % respons uanset om der er en kompetitiv antagonist til stede eller ej. Er den kompetitive antagonist til stede vil det blot kræve højere koncentration af agonisten at nå 50 % respons.
Dette skyldes at Schild pointerer, at antallet af receptorer der skal bindes for at opnå respons er den samme uanset om der er en antagonist til stede eller ej. Det tager blot en højere koncentrationen af agonisten, for at binde til det rette antal receptorer, når antagonisten er til stede.

Question 7

Forklar bilag 3

Answer 7

KB: Dissociationskonstanten for antagonist
[B]: er koncentrationen af antagonist
CR: koncentrationsratio (se ovenfor)

Ligningen bruges til at beregne en antagonists dissociationskonstant, altså KB. Ofte skal CR bergenes før man kan beregne KB, hvilket er godt at være opmærksom på, hvis der er opgivet to agonistkoncentrationer (se ovenfor).

Question 8

Forklar bilag 4

Answer 8

A: Fuld agonist
B: Partiel agonist
C: Antagonist
D: Invers agonist

Question 9

Kan EC50 beregnes ud fra KD? Begrund dit svar.

Answer 9

EC50 kan ikke beregnes ud fra KD, da EC50 siger noget om responsen ved en given koncentration og KD siger noget om okkupansen ved en given koncentration forholdet mellem okkupans og respons er kompleks og afhænger meget at typen af lægemiddel (fuld agonist, partiel agonist, antagonist).

Question 10

Forklar bilag 5

Answer 10

Venstre: Kompetitiv

Højre: Non-kompetitiv

Question 11

Kan en partiel agonist være mere potent end en ”fuld” agonist? Begrund dit svar.

Answer 11

Ja, potens er omvendt proportionelt til den koncentration der medfører en given respons, eks. EC50. Dvs. Potens = 1/EC50.
- Men en fuld agonist kan godt have en højere koncentration for EC50 end en partiel, hvorfor den partielle kan være mere potent → EC50 for den partielle vil være venstreforskudt.
Når potensen er lavere (eks. potens 2) er kurven forskudt mod højre og der skal mere af lægemidlet til at lave en respons.

Question 12

Hvad betyder henholdsvist EC50, TD50 og LC50?

Answer 12

EC50: Dosis der giver effekt ved 50% af den undersøgte befolkning
TD50: Dosis der giver toksicitet ved 50% af den undersøgte befolkning
LC50: Dosis der giver dødelighed ved 50% af den undersøgte befolkning (kun dyr)

Question 13

Hvad/hvilke receptorer kan lægemidler overordnet set binde til?

Answer 13

• G-proteinkoblede receptorer
• Ionkanaler
• Intracellulære receptorer
• Enzymer/transportmolekyler

Question 14

Hvad kan eksempler på individuel variation i farmakokinetikken være?

Answer 14

• Forskelle i absroption
• Anderledes distribution (f.eks. forskellig fedtindhold)
• Metaboliseringsvariation (Genetisk betinget)
• Forskelle i elimination (f.eks. nedsat nyre- eller leverfunktion)

Question 15

Hvilke farmakodynamiske variationer kan være grund til, at individers dosis-responskurver er forskudt?

Answer 15

• Forskelle i antallet af funktionelle receptorer
• Forskelle i receptorsignalering (efter aktivering)
• Forskelle i endogene receptor-ligand-koncentrationer

Question 16

Hvad betyder at lægemidler udviser en normalfordeling?

Answer 16

Et lægemiddel kan udvise en normalfordeling af dets effekt. Det betyder, at der er en graf over nogle forsøgspatienter og hvor høj dosis af lægemidlet, de skulle have for at der ses en effekt. På den måde kan der gives en generel dosis. Normalfordeling kan vises på en graf med dosis ud af x-aksen og patienter der giver respons i % op af y-aksen.

Question 17

Hvad betyder henholdvis Orthosteriske og allosteriske bindingssteder for antagonister? Giv eksempler herpå.

Answer 17

Orthosteriske bindingssteder er hvor antagonisten binder samme sted på receptoren, som den endogene ligand vil binde sig til. Dette kan nogle gøre kompetitivt (reversibelt) og andre non-kompetitivt, hvor receptoren “ødelægges” (irreversibelt).

Allosteriske bindingssteder er hvor antagonisten binder til et andet sted på receptoren end hvor den endogene ligand binder til. Derfor siger man, at det er non-kompetitive antagonister. Dette gør, at receptoren ændrer form, hvilket kan være irreversibelt eller reversibelt alt efter om receptoren kan ændres tilbage igen eller ej.

Question 18

Hvad er kemisk antagonisme og fysiologisk antagonisme?

Answer 18

Ved kemisk antagonisme går antagonismen ind og virker/binder kemisk på selve agonisten og altså ikke receptoren.
Ved fysiologisk antagonisme binder antagonismen til en helt anden receptor end agonisten, det sætter så gang i en fysiologisk proces, der modvirker den som agonistens binding har sat i gang.

Question 19

Hvad er allosterisk modulation? Og hvordan opdeles dette?

Answer 19

Alosterisk modulation betyder at en ligand binder til receptoren på et andet sted end den primære/orthosteriske/endogene agonist og derved kan øge/hæmme virkningen af enagonist/antagonist.
Det kan være en allosterisk enhancer eller en allosterisk agonist:
Allosterisk enhancer → har ingen effekt, men øger affinitet og/eller effekt af den orthosteriske ligand.
Allosterisk agonist → ligand som kan inducere receptor-aktivering ved binding til et sted forskelligt fra det orthosteriske bindingssted.

Question 20

Hvad kan en aftagende farmakologisk effekt af et lægemiddel på en recipient skyldes?

Answer 20

Desensibilisering (opstår i løbet af minutter) eller Toleranceudvikling (opstår i løbet af dage eller uger).

Question 21

Hvad kan årsagerne til desensibilisering eller toleranceudvikling skyldes?

Answer 21

Forandringer i receptorer → F.eks. en G-protein koblet receptor der ikke længere kan aktivere enzymet inde i cellen.
Tab af receptorer → Sker lidt langsommere end forandring af receptorerne
Forbrug af mediatorer → remedier i kroppens egne signalveje er opbrugte.
Øget metabolisme af lægemidlet → Autoinduktion ved længerevarende brug af et lægemiddel.

Question 22

Hvad er henholdsvis en partiel agonist, en superagonist og en invers agonist?

Answer 22

En partiel agonist er et stof der inducerer lavere effektivitet end en agonist, eks. Buprenorphin.
En superagonist inducerer højere effektivitet end den endogene agonist f.eks. Goserelin
En invers agonist nedsætter effekten af en receptor til lavere end der ses normalt, lavere end det basale niveau. Det forudsætter at receptoren er konstitutiv aktiv, altså aktiv selvom den ikke har påbundet en agonist.

Question 23

Forklar begreberne Kompetitive, Non-kompetitive, Reversible og irreversible ligander.

Answer 23

• Kompetitiv: Konkurrerer med agonisten om bindingssteder
• Non-kompetitiv: Her har antagonist et andet bindingssted end agonisten, og der er derfor ikke nogen der kan udkonkurrere den anden.
• Reversibel: Binding kan brydes igen
  Irreversibel: Her bindes der kovalent til receptoren, og bindingen kan derved ikke brydes igen.

Question 24

Hvordan kommer en lavere potens til udtryk på en log-dosis-respons-kurve?

Answer 24

En lavere potens giver en højreforskydning af kurven, hvorimod et lægemiddel med høj potens vil ligge venstre forskudt.

Question 25

Hvordan påvirker henholdsvis en kompetitiv antagonist og en non-kompetitiv antagonist dosis-respons-kurven?

Answer 25

Ved en kompetitiv antagonist vil der ske en højre forskydelse af kurven, det skulle at der skal en højere dosis af lægemiddel til for at udkonkurrere antagonisten. Men når denne dosis så er nået, kan EMaxopnåes som normalt.

Ved en non-kompetitiv antagonist vil kurven starte ved samme dosis (på x-aksen) som normalt, men den vil aldrig nå samme EMax, da de bundne antagonister helt inaktiverer de bundne receptorer og derved hindrer aktivering.